Nature Genetics | 头骨之下的背叛：儿童脑肿瘤如何“策反”颅骨骨髓，重写免疫法则
发布时间：2026-02-05 19:25:34 浏览量：1
引言
长期以来，无论是神经生物学教科书还是肿瘤免疫学的经典理论，大脑都被视为一个相对孤立的“免疫特权”（Immune-privileged）器官。然而，随着淋巴管系统在脑膜中的发现，以及颅骨骨髓（Skull Bone Marrow）与脑膜之间直接血管通道的证实，这一旧有的认知正在被迅速瓦解。我们开始意识到，大脑并非一座孤岛，它与覆盖其上的颅骨骨髓之间存在着持续的、私密的对话。
对于儿童脑肿瘤而言，这种对话显得尤为致命。绝大多数儿童脑肿瘤起源于胚胎发育时期，它们的发生早于免疫系统的完全成熟。一个令人困惑的科学谜题随之而来：这些携带致癌突变的细胞，究竟是如何在一个正在构建“自我”认知的免疫系统中，通过“合法化”伪装，从而逃避监视并最终长成恶性肿瘤的？
2月3日，《Nature Genetics》的研究报道“Childhood brain tumors instruct cranial hematopoiesis and immunotolerance”，为我们揭开了一个惊人的机制。研究团队发现，恶性儿童脑肿瘤并非仅仅是被动地躲藏，它们主动建立了一条通往“邻居”——颅骨骨髓的秘密通讯线路。通过这条线路，肿瘤“策反”了造血干祖细胞（HSPCs），将其转化为免疫耐受的工具，从而在物理源头扼杀了抗肿瘤免疫反应。这一发现不仅重塑了我们对肿瘤微环境（Tumor Microenvironment）的认知，更为那些目前难以治愈的儿童侵袭性脑肿瘤指出了全新的治疗靶点。
故事的起点源于对一种被称为
ZFTA-RELA
融合基因驱动的室管膜瘤（Ependymoma）的观察。这是一种极具侵袭性的儿童脑肿瘤，预后极差。为了探究这种肿瘤的免疫微环境，研究人员构建了一种巧妙的遗传工程小鼠模型（
Nestin
Cre-
ZFTA-RELA
），该模型能够在胚胎期第9.5天的放射状胶质细胞中特异性启动致癌基因，完美模拟了肿瘤在发育过程中的发生。通过对胚胎期（E12.5）直至成年期的小鼠脑组织进行高维度的流式细胞术（Flow Cytometry）分析，研究人员捕捉到了一个异常现象。在正常发育的对照组小鼠中，随着出生后血脑屏障的完善，脑实质中的 CD45免疫细胞群体会逐渐变得单一，造血干祖细胞（HSPCs）会从脑中消失。然而，在携带肿瘤的小鼠脑中，情况截然不同。数据显示，从出生后第5天（P5）开始，肿瘤小鼠脑内的免疫图谱就发生了剧烈的偏离。即便在肿瘤尚未形成明显的组织学肿块之前，一种表型为 Lineage-/Sca-1（LSK）的细胞群体——即经典的造血干祖细胞——就在脑内异常地驻留并扩增。这种扩增并非暂时的波动，而是随着肿瘤的进展持续存在。
这不仅仅是小鼠模型中的特例。研究人员进一步分析了人类胎儿脑组织以及涵盖14种不同类型儿童脑肿瘤的单细胞测序（scRNA-seq）数据。分析结果令人震惊：在包括胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤以及室管膜瘤在内的多种人类恶性脑肿瘤中，都普遍存在着这种 HSPC 群体。
更令人深思的是这些 HSPC 的特征。在传统的血液学认知中，HSPC 的主要任务是分化制造血细胞。但在脑肿瘤微环境中，这些干细胞似乎获得了一种“兼职”身份。研究人员通过转录组数据发现，肿瘤内的 HSPC 高表达主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II）以及相关的抗原呈递机器（如 CD74, HLA-DM 等）。流式细胞术的数据证实，超过90% 的肿瘤内 HSPC 表达 MHC-II，其水平甚至与专业的抗原呈递细胞（APCs）相当。
这种带有抗原呈递功能的干细胞（MHC-IIHSPCs），此前仅在特定的骨髓微环境中被报道过，被认为具有清除癌前病变细胞的能力。然而，它们出现在实体瘤内部，且具备长期的自我更新能力（通过连续移植实验证实），这暗示着它们在肿瘤免疫调控中扮演着某种不为人知的关键角色。
既然肿瘤中存在着能够呈递抗原的 HSPC，那么它们的源头在哪里？是来自全身循环的血液，还是另有蹊径？
考虑到解剖学上的邻近性，研究人员将目光投向了直接覆盖在脑组织上方的颅骨骨髓（Calvarium Bone Marrow）。通过 EdU 脉冲标记实验，研究人员发现了一个显著的区域特异性现象：在荷瘤小鼠中，颅骨骨髓中的 HSPC 处于高度增殖状态，而作为对照的远端胫骨骨髓（Tibial Bone Marrow）则完全平静，与非肿瘤小鼠无异。这种增殖不仅仅局限于干细胞，还波及到了单核细胞、中性粒细胞等下游髓系细胞。
这表明，脑肿瘤的存在选择性地“唤醒”了头顶的骨髓，而忽略了身体其他部位的造血器官。这种远程操控是如何实现的？答案藏在脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）中。脑脊液不仅是脑组织的缓冲液，更是生化信号的载体。通过蛋白质组学分析，研究人员在荷瘤小鼠的脑脊液中检测到了高浓度的细胞因子，其中包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、G-CSF 以及多种趋化因子（如 MIP-1α/β）。这些因子恰恰是调控造血和髓系细胞迁移的关键信号。
为了证实脑脊液中的信号能够物理性地到达颅骨骨髓，研究人员进行了一项直观的示踪实验。他们向小鼠的小脑延髓池（Cisterna Magna）注射了荧光标记的抗 c-Kit 抗体。仅仅2小时后，颅骨骨髓中 85% 的 HSPC 就被抗体标记上了，而远端的胫骨骨髓则空空如也。这无可辩驳地证明，脑脊液中的大分子物质可以通过颅骨与脑膜之间的微小通道，直接渗透进颅骨骨髓，与其内的造血干细胞进行“面对面”的交流。
更有力的证据来自于脑脊液移植实验。当研究人员将荷瘤小鼠的无细胞脑脊液注射到健康小鼠的脑室中后，健康小鼠的颅骨骨髓迅速做出了反应：中性粒细胞、Ly6C单核细胞以及 HSPC 开始向脑膜和脑实质动员。这说明，肿瘤并不需要直接接触骨髓，它分泌的“化学信使”足以随脑脊液逆流而上，向颅骨骨髓下达动员指令。
而当研究人员使用 CXCR4 拮抗剂（AMD3100）阻断细胞迁移时，颅骨骨髓中的 HSPC 和髓系细胞不再减少，而脑膜和肿瘤内的相应细胞数量则显著下降。这进一步补全了证据链：肿瘤分泌信号至脑脊液 → 脑脊液刺激颅骨骨髓 → 颅骨骨髓释放免疫细胞 → 细胞经由特定通道进入肿瘤微环境。
如果颅骨骨髓仅仅是向肿瘤输送了更多的免疫细胞，这听起来似乎是免疫系统在组织反击。然而，事实远比这残酷。进入肿瘤微环境的这些 HSPC 和髓系细胞，究竟是敌是友？
前文提到，这些 HSPC 高表达 MHC-II，具备抗原呈递的分子基础。为了验证它们是否真的在行使这一功能，研究人员使用了 Y-Ae 抗体，这种抗体能特异性识别 MHC-II 分子上结合的外源性 Eα 肽段。实验结果显示，当向脑脊液中注射 Eα 肽段后，颅骨骨髓和肿瘤内的 HSPC 均能有效地摄取、处理并呈递这些抗原。
具备抗原呈递能力通常意味着能够激活 T 细胞，启动免疫应答。研究人员将分选出的颅骨 HSPC 与特异性识别 OVA 抗原的 OT-II CD4+T 细胞进行共培养。结果显示，HSPC 确实能够激活 T 细胞（CD44 表达上调），且这种激活依赖于 MHC-II 分子的直接接触。
但是，激活后的 T 细胞变成了什么？这是决定肿瘤命运的关键。令人失望的是，这些由颅骨 HSPC“教育”出来的 CD4+T 细胞，并没有分化成攻击性的辅助性 T 细胞（如 Th1），而是大量转化为了表达 Foxp3 的调节性 T 细胞（Tregs）。Tregs 是免疫系统的“刹车片”，它们的主要功能是抑制免疫反应，维持耐受。在肿瘤中，Tregs 的存在往往意味着肿瘤细胞获得了一块“免死金牌”。
为了验证这一过程在活体内的真实性，研究人员设计了精妙的过继转移实验。他们将初始的 CD4+T 细胞输入到缺乏 T/B 细胞的 RAG2 敲除小鼠体内，随后向脑脊液中注射中枢神经系统特异性抗原（MOG 肽段）或肿瘤特异性新抗原（
ZFTA-RELA
融合肽段）。结果显示，在颅骨骨髓和脑膜中，识别这些抗原的 T 细胞发生了显著的 Treg 极化。
特别是对于肿瘤特异性的
ZFTA-RELA
融合肽段，原本应该被免疫系统识别为“异物”并加以清除的新抗原，在颅骨骨髓的教育下，却诱导出了类似自身抗原的免疫耐受反应。这解释了为什么虽然肿瘤细胞表达了异常的融合蛋白，却依然能逃过免疫监视。数据揭示了一个残酷的现实：脑肿瘤利用了大脑发育早期的免疫可塑性，通过颅骨骨髓中的 HSPC，将自身的抗原伪装成“自我”成分，主动重塑了免疫环境。
为了从分子层面解析颅骨骨髓是如何被“洗脑”的，研究人员对分选自荷瘤小鼠和对照小鼠颅骨及胫骨的 HSPC 进行了单核染色质转座酶可及性测序（snATAC-seq）和转录组测序。
染色质开放性分析揭示了造血干细胞命运决定的底层逻辑。在荷瘤小鼠的颅骨 HSPC 中，染色质景观发生了巨大的偏移。与淋巴系分化相关的基因位点逐渐关闭，而与髓系分化相关的位点则显著开放。这种偏移在拟时序分析中表现得尤为明显：HSPC 的分化轨迹被强行扭转，从原本均衡的淋巴/髓系分化，变成了一条通往髓系细胞的“单行道”。
在这一过程中，转录因子基序的富集分析指向了关键的幕后推手——GM-CSF 信号通路下游的转录因子，如
Fos
、
Bach1
和
Smarcc1
。这与脑脊液中高浓度的 GM-CSF 水平遥相呼应。
这种转录层面的重编程产生了严重的后果。体外集落形成实验证实，来自荷瘤小鼠颅骨的 HSPC 更倾向于分化为粒细胞-巨噬细胞集落，而非淋巴细胞。更重要的是，这些分化出来的髓系细胞并非正常的免疫卫士，它们表现出了髓系来源抑制性细胞（MDSC）的典型特征：高水平的活性氧（ROS）产生、高水平的一氧化氮（NO）释放以及大量的白细胞介素-10（IL-10）分泌。IL-10 是一种强效的免疫抑制因子，而 ROS 和 NO 则是抑制 T 细胞功能的毒性分子。
为了最终确认 MHC-II 在这一过程中的核心作用，研究人员构建了可诱导的 MHC-II 敲除小鼠。当特异性地降低造血干细胞表面的 MHC-II 表达后，令人欣慰的结果出现了：肿瘤的生长被显著延缓，小鼠的中位生存期从 37.5天 延长至 67天。这一反向验证无可辩驳地说明，HSPC 的抗原呈递功能是肿瘤维持免疫耐受的必要条件。
既然 GM-CSF 是连接肿瘤与颅骨骨髓的关键信号，那么切断这个信号是否就能通过“修正”造血来治疗肿瘤？研究人员在肿瘤形成的早期（3周龄），向小鼠的脑脊液中单次注射了抗 GM-CSF 抗体或抗 GM-CSF 受体α（GM-CSFRα）抗体（药物名为 Mavrilimumab）。
结果是惊人的。仅仅一次治疗，就导致了肿瘤的急剧消退。生物发光成像显示，肿瘤负荷在治疗后迅速下降，这种抑制效果持续了约6周。更重要的是，小鼠的生存期得到了显著延长，是对照组的三倍以上。对治疗后小鼠的组织学分析显示，GM-CSF 信号的阻断成功地逆转了颅骨骨髓的异常状态。HSPC 的过度增殖被抑制，肿瘤微环境中那些抑制性的髓系细胞数量锐减。取而代之的是，大量的 CD8+细胞毒性 T 细胞涌入肿瘤内部。
这些新进入的 CD8+T 细胞并非散兵游勇。单细胞 TCR 测序显示，它们发生了显著的克隆扩增，表明它们是针对特定肿瘤抗原的特异性 T 细胞。基因本体论（GO）分析进一步证实，这些 T 细胞高表达细胞杀伤、干扰素响应以及趋化因子相关基因，处于高度激活的战斗状态。这意味着，一旦切断了来自颅骨骨髓的“错误指令”，免疫系统原本被压制的识别和杀伤能力就能迅速恢复。
然而，单一疗法在数周后仍面临复发的挑战。复发的肿瘤中，浸润的 T 细胞开始表达耗竭标记物（如 PD-1, CTLA-4, LAG-3）。基于此，研究人员尝试了联合疗法：在使用 Mavrilimumab 阻断 GM-CSF 信号的同时，联合使用 抗 CTLA-4 抗体。这种组合拳产生了强大的协同效应。静脉注射 Mavrilimumab 本身就能显著延长生存期，而联合抗 CTLA-4 后，治疗效果进一步提升，部分小鼠甚至实现了长期的无瘤生存。
值得注意的是，即使是全身静脉给药，Mavrilimumab 依然能够精准地调节颅骨骨髓和脑膜的免疫状态，而对外周血液和脾脏的免疫系统影响甚微。这一治疗策略的有效性并非仅限于
ZFTA-RELA
室管膜瘤。研究人员在脉络丛癌和 Group 3 型髓母细胞瘤的小鼠模型中进行了验证，均观察到了类似的治疗效果。
这项研究不仅在学术上具有里程碑意义，更在临床转化上点亮了新的希望。治疗脑肿瘤的战场不仅仅在肿瘤本身，更在它上方的颅骨之中。
传统的观念认为，脑肿瘤的免疫治疗之所以困难，是因为血脑屏障阻碍了药物和免疫细胞的进入，或者是肿瘤本身“冷”的特性。但这项研究揭示了另一个维度的真相：肿瘤并不是躲在一个封闭的堡垒里，而是通过操纵最近的造血工厂，主动营造了一个“舒适区”。
这种操纵既是肿瘤的铠甲，也是它的软肋。GM-CSF 信号轴的发现，让我们看到了一种不需要直接杀伤肿瘤细胞，而是通过“净化”其生存土壤来消灭肿瘤的可能性。此外，该研究对免疫耐受机制的解析，特别是 HSPC 作为抗原呈递细胞诱导 Treg 生成的发现，可能对自身免疫性疾病、器官移植排斥等领域产生深远的影响。
无论如何，当我们再次审视那层坚硬的颅骨时，我们看到的不再仅仅是保护大脑的物理屏障，而是一个活跃的、可塑的、且对大脑命运至关重要的免疫中枢。在这个中枢里，一场关于背叛与救赎的细胞战争正在上演，而我们，终于找到了干预这场战争的关键武器。
参考文献
Cooper E, Posner DA, Lee CYC, Hu L, Bonner S, Taylor JT, Baldwin O, Jimenez-Guerrero R, Masih KE, Rahrmann KW, Eigenbrood J, Ngo G, Franklin VNR, D'Santos CS, Mair R, Santarius T, Craven C, Jalloh I, Moreno Vicente J, Halim TYF, Wang L, Kreigstien AR, Wainwright B, Swartling FJ, Khan J, Clatworthy MR, Gilbertson RJ. Childhood brain tumors instruct cranial hematopoiesis and immunotolerance. Nat Genet. 2026 Feb 3. doi: 10.1038/s41588-025-02499-2. Epub ahead of print. PMID: 41634415.
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