Protein & Cell丨破解儿童脑瘤生长新机制！黄波团队揭示AhR-Siglec-15通过溶酶体钙信号促进髓母细胞瘤发展

发布时间：2025-11-25 18:40:07 浏览量：36

髓母细胞瘤（Medulloblastoma,MB）是儿童颅内肿瘤中常见且恶性程度最高的肿瘤。尽管手术、放化疗等治疗手段在不断改进，仍有25%-30%的患儿因该病死亡；即便存活，治疗引起的毒副作用会导致患儿严重的神经损伤。因此，亟需更有效且毒性更小的新型疗法以改善患儿预后和生存质量。

2025年11月19日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Protein & Cell杂志在线发表题为AhR-Siglec-15 axis regulates lysosomal Ca2+release for sonic hedgehog medulloblastoma growth via TRPML1的研究论文。Sonic hedgehog（SHH）型是最为普遍的MB亚类。该研究首次揭示，免疫抑制分子Siglec-15在SHH-MB中通过溶酶体钙离子通道TRPML1激活转录因子TFEB，从而驱动肿瘤生长，并发现其表达受芳香烃受体（AhR）直接调控。该研究不仅阐明了SHH-MB进展的新通路，也为治疗干预提供了新靶点。

现有靶向SHH信号通路的药物在临床上面临耐药性挑战，且对部分患者无效，这提示SHH-MB中存在独立于经典SHH通路的致癌途径。黄波团队通过分析大量临床数据发现，Siglec-15在SHH-MB患者中显著高表达，且其表达水平与患者不良预后密切相关。在细胞与动物模型中，敲低Siglec-15可显著抑制肿瘤生长，而过表达则促进肿瘤增殖。进一步机制研究表明，Siglec-15并非仅位于细胞膜执行免疫抑制功能，而是通过其N-糖基化修饰被甘露糖受体分子CI-MPR识别，从高尔基体转运至溶酶体上。在溶酶体中，Siglec-15直接结合钙离子通道蛋白TRPML1，触发溶酶体钙离子释放至胞质，进而引起关键转录因子TFEB去磷酸化并核转位，激活一系列促生长基因表达。

值得关注的是，研究团队发现Siglec-15的表达受AhR直接转录调控。AhR作为感知外源毒物的关键胞质转录因子，在SHH-MB细胞中因色氨酸代谢酶IDO1而持续活化，进入细胞核后结合Siglec-15启动子，上调Siglec-15表达。该研究首次提出“AhR-Siglec-15-TRPML1-TFEB”轴的形成是SHH-MB发生发展的关键事件，揭示了AhR是迄今为止Gli之外的另一关键转录因子，为SHH-MB患儿带来新的治疗希望。