口服JAK抑制剂治疗儿童炎症皮肤病

发布时间：2025-09-25 07:44:00  浏览量：3

介绍

Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）信号通路的发现距今已有25年历史 。由于该通路介导的信号传导会激活恶性肿瘤和炎症反应的关键介质，越来越多的研究证据表明，该通路的异常调控与多种血液系统癌症、炎症性疾病以及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病密切相关 。近年来，JAK抑制剂作为新型治疗药物在炎症性皮肤病领域崭露头角。由于这类药物可通过局部用药和口服两种方式给药，因此在儿科患者治疗中展现出独特优势。哺乳动物的JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（Tyk2）组成。这些是与I型/II型细胞因子受体结合的细胞内蛋白。当细胞外细胞因子与这些受体结合使其被激活后，信号转导和转录激活因子（STAT）蛋白就会被募集到受体上，发生磷酸化和二聚化。STAT蛋白随后转移到细胞核内来调控基因表达。

目前临床上已有两代JAK抑制剂可用于治疗相关疾病。第一代药物包括：托法替尼（tofacitinib）、鲁索替尼（ruxolitinib）和巴瑞替尼（baricitinib）已被证实可治疗多种皮肤科病症（详见表1 )。第二代药物因其更高的选择性，被认为具有更优的安全性特征 。在皮肤科领域具有应用价值的第二代JAK抑制剂包括：乌帕替尼（upadacitinib）、阿布昔替尼（abrocitinib）、利特昔替尼（ritlecitinib）和氘可来昔替尼（deucravacitinib）。本文将系统梳理JAK抑制剂治疗儿童炎症性皮肤病的相关文献资料。

美国食品药品监督管理局批准的儿科适应症

特应性皮炎

特应性皮炎是一种常见的炎症性皮肤病，通常在儿童期发病。治疗手段包括外用药物、光疗、常规全身性免疫抑制疗法以及免疫调节生物制剂等。白细胞介素4/13受体拮抗剂度普利尤单抗（Dupilumab）作为耐受性良好且疗效显著的注射型生物制剂，自2019年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，已成为控制儿童顽固性特应性皮炎的主要治疗方案，其适应症年龄上限为6个月 。

目前，两种口服JAK抑制剂已获美国批准用于治疗12岁及以上中重度特应性皮炎青少年患者。首例获批的口服JAK1抑制剂乌帕替尼（upadacitinib）于2022年1月上市，适用于体重超过40公斤的患者，推荐初始剂量为每日15毫克，最大剂量不超过30毫克 。2018年7月至2020年12月期间开展的三项3期临床试验，系统评估了该药物联合外用皮质类固醇治疗在该人群中的疗效与安全性 。在各项临床试验中，共有542名青少年被随机分配接受安慰剂、每日15毫克upadacitinib或每日30毫克upadacitinib治疗。第16周时，与安慰剂组相比，两个upadacitinib剂量组中达到湿疹面积和严重程度指数(EASI 75）75%或以上缓解的患者比例均显著增加，且最早在第2周就出现与安慰剂组存在显著差异的情况。这些疗效在持续至76周的试验扩展阶段得到维持甚至改善 。

两项研究证实了upadacitinib对青少年患者的疗效 。在一项回顾性研究中，德·格里夫及其团队发现，虽然成年患者相较于青少年患者的疾病控制效果略胜一筹，但他们的样本量非常小（7名青少年和21名成人）。Patruno等人在一项回顾性研究中证实了upadacitinib的疗效，该研究对36名既往接受dupilumab治疗的特应性皮炎青少年患者进行了随访，结果显示，早在治疗第4周，湿疹严重程度、生活质量、睡眠和瘙痒就出现具有统计学意义的改善，且缓解持续至第52周。

一项探索性研究评估了upadacitinib在特应性皮炎幼儿患者中的药代动力学、耐受性、安全性和疗效。35名2-12岁的患儿根据体重被随机分配接受低剂量（体重10-

第12周时，两组中分别有70%的患儿达到EASI 75分或更高评分 。Kiefer团队在一项小型前瞻性研究中比较了dupilumab与upadacitinib的疗效，在23例患者样本中未发现显著差异。另一项针对12名患者的观察性研究显示，对于先前使用dupilumab治疗失败的6-14岁儿童，upadacitinib仍具有疗效，凸显了该药物在难治性特应性皮炎患者中的潜在应用价值 。在特应性皮炎患者中，upadacitinib组瘙痒改善稍快，但无统计学意义，目前正在对2-12岁特应性皮炎患者进行一项比较upadacitinib和dupilumab的临床试验（NCT0646189）。

JAK1抑制剂阿布昔替尼（abrocitinib）于2023年2月获批用于治疗12-17岁中重度特应性皮炎青少年患者 。该药物成人与青少年的起始剂量相同——均为每日100毫克，必要时可增至200毫克 。在JADETEEN III期临床试验中，12至17岁的青少年被随机分配接受安慰剂、abrocitinib100毫克每日或abrocitinib 200毫克每日治疗，同时配合外用药物 。12周后，两组达到EASI75（极轻度特应性皮炎）的患者数量均显著高于安慰剂组，且从安慰剂组开始计算时，第4周时差异已显现。JADEREGIMEN试验发现，青少年患者在使用abrocitinib 200毫克治疗12周后出现初始应答并停药时，中位复发时间为4周左右。研究还指出，与成人相比，青少年患者接受再治疗时的应答复燃率较低。

一项短期病例系列研究显示，abrocitinib联合dupilumab在3例难治性儿童特应性皮炎患者中取得成功 。除了提供更好的疾病控制外，作者认为abrocitinib可能通过减弱Th1通路的激活来减少dupilumab的眼部不良反应。一项研究abrocitinib在6-11岁儿童中疗效的临床试验计划于2025年夏季开始（NCT06807268）。

尽管巴瑞替尼（baricitinib）尚未获批用于儿童特应性皮炎治疗，但一项针对483名2至18岁患儿开展的III期临床试验显示 。经过16周治疗后，与安慰剂相比，高剂量（4毫克当量）baricitinib组出现显著疗效，而低剂量组则未见此效应。此外，曾有病例报告显示，tofacitinib在一名对外用皮质类固醇、环孢素和baricitinib均耐药的9岁特应性皮炎患儿中成功实现了超说明书用药。

斑秃

斑秃是一种由免疫介导的脱发疾病，临床病程难以预测且目前尚无普适性有效疗法。治疗方案包括外用和注射类抗炎药、免疫调节疗法以及全身性免疫抑制剂。2023年6月，JAK3抑制利特昔替尼（ritlecitinib）获批用于治疗12-17岁青少年重度斑秃，每日剂量为50毫克 。临床试验采用脱发严重程度量表（SALT）评分评估脱发严重程度，该量表将头皮脱发比例分为0分（无脱发）至100分（完全脱发）。SALT评分≥50分通常被视为重度病例。

在IIb/III期ALLEGRO试验中，12-17岁青少年患者若出现≥50%头皮脱发，被随机分配接受ritlecitinib治疗（每日50毫克、30毫克±4周200毫克日负荷剂量、每日10毫克）或安慰剂 。治疗24周后，ritlecitinib30毫克和50毫克组中17%-28%的患者SALT评分低于20分，而10毫克组和安慰剂组则无患者达标。在第48周观察到持续改善，30 mg和50 mg组中25%-50%的患者达到SALT小于20。

辉瑞公司于2023年8月完成了一项评价ritlecitinib在6-11 岁 儿 童 中 安 全 性 的 I 期 临 床 试 验 （NCT05650333），完整结果尚未公布。

巴瑞替尼（baricitinib）是一种JAK1/2抑制剂，目前已获批用于治疗成人斑秃。截至2025年3月，一项针对6-17岁儿童的3期安慰剂对照试验正在开展（NCT05723198），该试验旨在评估baricitinib的疗效、安全性及药代动力学特征。早期数据显示青少年患者的头皮毛发再生速度通常快于成年人 。根据穆萨团队2023年的回顾性研究，29名接受baricitinib（平均剂量3.9毫克）与米诺地尔（平均剂量0.7毫克）联合治疗至少3个月的12-17岁患儿中，有23例出现部分或完全再生 。从治疗开始到再生完成平均耗时2.6个月，整个疗程平均持续9.8个月。

Asfour等学者的回顾性研究显示，19名8-12岁重度或极重度斑秃青少年患者接受baricitinib治疗后，24周内5例实现完全再生，10例SALT值低于20 。治疗期间6例出现复发：4例因病毒感染、2例因减量治疗。该研究未明确超过24周的随访时长。另一项中国前瞻性研究纳入10名22个月至13岁患儿，每日服用2毫克baricitinib治疗36周后，80%患者的SALT值低于20 。该研究建议，在实现并维持SALT值低于20至少12周后，可逐步停药。5例患者在停药后平均14个月复发，据报道baricitinib可有效治疗合并多种自身免疫性和炎症性疾病的儿童斑秃。

2022年一项系统综述评价了托法替尼（tofacitinib）治疗儿童斑秃的安全性和有效性，发现7项观察性研究中59例患者的SALT评分改善率达81% ，其他一些回顾性病例系列和报告也描述了tofacitinib成功治疗斑秃的病例。已在小病例系列和病例报告中报告了abrocitinib、ruxolitinib和upadacitinib超说明书用于治疗儿童AA的疗效，但迄今为止尚未发表更大规模的研究。

当前研究中的儿科适应症

化脓性汗腺炎

目前有一项针对成人及青少年化脓性汗腺炎患者（对TNF抑制剂治疗无效）的临床试验正在招募受试者（NCT05889182），该试验旨在评估乌帕替尼（upadacitinib）的疗效与安全性。一份病例报告显示，一名15岁患有化脓性汗腺炎并合并克罗恩病的少女，在尝试过英夫利昔单抗、乌司奴单抗等多种疗法均告失败后，通过按炎症性肠病用药剂量（每日30毫克）服用upadacitinib，两种疾病均出现快速好转。

1例17岁患者曾因化脓性汗腺炎口服类固醇、抗生素和全身性免疫调节剂治疗后未见好转，报告了对阿布昔替尼（abrocitinib）的应答 。需要进一步研究以确定JAK抑制剂在更大规模儿科化脓性汗腺炎人群中的应用价值。

青少年皮肌炎

巴瑞替尼（baricitinib）正在接受评估，用于治疗新发青少年型皮肌炎（JDM）（临床试验注册号：NCT05524311）。2021年发表的一项小型前瞻性研究中，四名JDM患者根据体重接受了每日两次、每次4-8毫克的baricitinib治疗，并在第4、8、12和24周进行评估 。所有患者的皮肤症状均有所改善，包括向日葵样红斑、面部红斑、V型颈红斑、枪套征及甲皱毛细血管扩张；但需遗憾指出的是，钙化灶未见疗效。该研究由王等学者完成。

在一项对20例接受baricitinib治疗的JDM患者的回顾性研究中也发现了相似的结果，尽管这些患者同时接受了糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗。在病例报告中也报道了托法替尼（tofacitinib）和鲁索替尼（Ruxolitinib）可治疗JDM的皮肤表现。

银屑病

最近获批用于治疗中重度银屑病成年患者的aTYK2抑制剂氘可来昔替尼（deucravacitinib） ，目前正在开展试验（截至2025年3月）以确定4-17岁银屑病儿童的药物水平、疗效和安全性（NCT04772079）。

一项2019年开放标签试验研究了tofacitinib在儿童银屑病患者中的应用，47例年龄8-17岁的患者接受tofacitinib 5mg每日两次治疗36周 ，第12周时55%的患者达到PASI 75，第36周时增加至70%，未报告严重不良事件，未报告第36周后的随访。

白癜风

目前正在进行一项在成人和青少年中研究利特昔替尼（ritlecitinib）的疗 效 、 安 全 性 和 耐 受 性 的 3 期 临 床 试 验 （NCT05583526）招募受试者。

已有1项前瞻性研究报告了13例白癜风患者接受tofacitinib 5mg每日2次治疗6个月，随后改为5mg每日一次治疗3个月的疗效，治疗结束后，2例患者出现接近完全复黑，6例患者出现70-80%的复黑，4例患者无应答。

2份病例报告描述了upadacitinib在节段性和非节段性白癜风中的成功应用 ，但尚未发表更大规模的研究。

副作用和筛选

JAK抑制剂带有黑框警告，提示可能增加感染风险、全因死亡率、恶性肿瘤（淋巴瘤和肺癌）、主要不良心血管事件（MACE）及血栓形成的风险 。儿童长期使用JAK抑制剂需谨慎评估，建议采取个体化治疗方案并进行共同决策，尤其在超说明书用药时。在abrocitinib、upadacitinib和baricitinib的儿科临床试验中，不良反应总体较轻，最常见的是痤疮、头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染 。青少年患者在接受JAK抑制剂治疗时，可能出现突发或加重的痤疮，需采取局部或全身治疗 。显著但罕见的副作用包括单纯疱疹和带状疱疹感染。观察到血脂异常、淋巴细胞减少、血小板减少及中性粒细胞减少等实验室指标异常，需在治疗前进行预处理并全程监测。

建议所有患者接受治疗前进行结核病和肝炎筛查（见表1 )。治疗期间不建议使用活疫苗。针对接受JAK抑制剂治疗的儿童常规疫苗接种方案，仍需进一步明确指导原则。目前尚未有数据显示，使用JAK抑制剂治疗皮肤疾病的儿童出现血栓、恶性肿瘤或主要不良心血管事件（MACE）。2024年一项针对所有适应症上市后不良事件的分析表明，与成人患者相比，儿童患者接受upadacitnib、abrocitinib、ruxolitinib或tofacitinib治疗时，黑框警告所列不良事件的发生率较低，但未具体报告各项药物的具体发生率。为确保儿童长期用药安全，仍需持续开展监测研究。

结论

JAK抑制剂为治疗炎症性皮肤病提供了极具前景的新选择。目前，美国食品药品监督管理局已批准abrocitinib和upadacitinib用于治疗青少年中重度特应性皮炎，ritlecitinib获批用于重度斑秃。针对不同适应症的临床试验正在进行中：abrocitinib适用于2岁及以上儿童的特应性皮炎；baricitinib与ritlecitinib可联合用于6岁及以上儿童的斑秃；ritlecitinib用于12岁及以上儿童的白癜风；baricitinib则适用于3至18岁青少年的幼年型皮肌炎；此外还有脓疱性汗腺炎的治疗方案。（适用于12岁及以上患者）。这类药物为传统广谱免疫抑制剂提供了替代方案，尤其适合儿童群体使用，因其能通过口服方式提供靶向治疗替代生物制剂注射。

它们在各类炎症性皮肤病治疗中的具体应用价值仍有待确定，需根据患者个体情况制定治疗方案。由于痤疮已成为JAK抑制剂的显著潜在副作用，这类药物在青少年群体中的使用可能受到限制。作为一类药物，它们存在引发严重不良反应的风险，需进行实验室监测，特别是在用药前及治疗期间间歇性监测全血细胞计数和血脂指标。治疗终点的选择至关重要。需要通过进一步研究和临床经验积累，来确定这类药物是否需要长期使用，或停药后疗效能否持续维持。