MTX治疗儿童ALL，五大因素影响用药安全，建议收藏！
发布时间：2025-09-15 20:18:24 浏览量：1
甲氨蝶呤（MTX）是一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药物，高剂量MTX既可以透过血脑屏障和血睾屏障，也可以到达血运不佳的实体肿瘤，临床广泛应用于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗[1]。研究显示，MTX治疗儿童ALL的总生存（OS）率高达90％[2]。本文仅对MTX治疗儿童ALL的相关用药安全因素进行总结，以期为临床安全用药提供参考。一、剂量与用药安全
通过对近30多年来MTX治疗儿童ALL的205篇文献进行可视化分析，结果发现，MTX治疗儿童ALL的热点问题主要围绕大剂量给药和药物不良反应（ADR）展开[3]。研究发现，常规剂量（≤1.0g·ｍ-2）的MTX不能有效地穿透血脑屏障，人体脑脊液中的MTX血药浓度较低，发挥不出抗白血病的作用。增加MTX的使用剂量能明显提升机体脑脊液及血液中的血药浓度，当持续性静脉滴注MTX的剂量达到1.0g·ｍ-2时，可提升ALL患儿脑脊液中MTX血药浓度至1.0×10-7mol·Ｌ-1，可以抑制白血病细胞DNA的合成[4]大剂量MTX（HD-MTX）化疗结合亚叶酸钙（CF）解救是预防髓外白血病发生的有效手段之一。专家共识中指出，HD-MTX CF解救（HD-MTX-CFR）疗法中应用的MTX剂量属于致死量，可渗透血脑、血睾及血眼屏障，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤。研究认为，ADR的发生与MTX使用剂量有关[6]。MTX中高危组（5g·m-2）的排泄延迟发生率显著高于低危组（3g·ｍ-2，Ｐ＜0.05)，排泄延迟组的ADR发生率均高于排泄正常组，这表明MTX使用剂量越大，排泄延迟及ADR发生率越高。另有研究显示，对于接受HD-MTX治疗的ALL患儿，骨髓抑制与24h MTX血药浓度有密切关系，当24h MTX血药浓度≥60μmol／L时，骨髓抑制发生可能更高，需要引起重视[7]二、基因多态性与用药安全
MTX作为抗代谢药物，与其相关的代谢及转运基因多态性与ADR相关。药物基因组学研究显示，还原性叶酸载体1（RFCl）、ABC转运蛋白、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）等基因多态性与MTX治疗ALL的ADR具有相关性[8]。如C677T位于MTHFR催化区域，MTHFR是叶酸代谢途径的关键酶，当MTHFR基因中第677位C-T突变可降低酶活性[9]研究发现，MTHFR C677T基因突变与ALL患儿HD-MTX治疗后骨髓抑制和肝功能损害存在相关性。除MTX代谢基因多态性外，MTX转运体基因多态性对MTX ADR预测也值得关注。研究发现，ABCB1 C3435T基因突变会增加MTX治疗ALL儿童肝损伤的发生[10]。三、联用质子泵抑制剂（PPI）与用药安全
在儿童ALL化疗期间常联用PPI治疗MTX引起的胃肠道反应。1例9岁ALL患儿在第2次行大剂量MTX化疗时联用奥美拉唑后检测44h和68h MTX血药浓度均高于正常范围，排除其他因素影响，考虑奥美拉唑与MTX相互作用导致排泄延迟可能性大[11]。
回顾性分析108例患儿190次大剂量MTX化疗发现，MTX血药浓度与联用PPI呈正相关，联用兰索拉唑、泮托拉唑组各时间段MTX血药浓度较未联用组高，发生排泄延迟概率明显高于未联用PPI[12]。
在1例ALL排泄延迟案例分析中发现，患儿前期化疗出现严重肝肾损伤，高浓度排泄延迟长达11ｄ，患儿MTX联用奥美拉唑，后期化疗停用奥美拉唑未出现排泄延迟[13]。提示PPI可降低MTX清除率，导致排泄延迟，出现肾毒性。多种临床分析结果提示，PPI可改变MTX体内药代动力学，表现为Ｃｍａｘ、药时曲线下面积增加，t1/2延长，清除减少，与病例报道的临床结果相符，表明联合PPI会增加体内MTX排泄延迟的发生概率及ADR的发生。PPI可通过抑制有机阴离子转运体（OAT）、Ｈ++-ATP酶进而阻碍MTX转运[14-17]NSAIDs与MTX的相互作用案例最早发现于1986年，４例联用酮洛芬的患者中3例发生严重ADR，出现血细胞减少、胃肠道损伤、肾损伤，甚至死亡[18]。MTX说明书中指出大剂量MTX与某些NSAIDs（包括水杨酸盐、酮洛芬、吲哚美辛等）联合使用可能导致严重的骨髓抑制和胃肠道反应。一项对1050例MTX合并用药案例分析发现，NSAIDs（吲哚美辛、洛索洛芬、阿司匹林）与MTX联用20h血药浓度＞5.0μmol·Ｌ-1，血药浓度明显升高[19]。对294例ALL患儿联合用药对MTX影响分析发现[20]，联用NSAIDs使MTX代谢产物7-OH-MTX经肾排泄减少，MTX清除率降低13.1％，肾毒性的并发症发生率显著上升。该结果与Hall等[21]的临床研究结果一致。NSAIDs抑制前列腺素合成，抑制肾血管紧张素肽原酶释放，使毛细血管收缩，导致肾血流减少，降低肾小球滤过率而增加MTX血药浓度[22]。此外，NSAIDs和MTX竞争多种转运蛋白，也是导致MTX排泄延迟的重要原因。五、联用抗菌药物与用药安全
研究表明白血病患者机体免疫功能差，细胞免疫功能处于抑制状态，容易并发感染，常需联用抗感染药物。部分抗感染药物与MTX联用可能导致MTX排泄延迟，其中报道最多的是青霉素类抗菌药与MTX的相互作用[23-24]。实验证明哌拉西林可提高血浆MTX及其代谢物浓度，导致MTX清除率降低[25]。研究发现1例患者第一疗程合用哌拉西林他唑巴坦后发生MTX排泄延迟长达8d，停用后有所缓解。分析发现在联用哌拉西林的情况下MTX清除率仅为正常的３％[26]。294例行大剂量MTX化疗后的ALL患儿血药浓度数据分析对比发现，合用青霉素类药物导致体内MTX清除率降低19.7％。
此外，也有报道磺胺类药物与MTX的相互作用。在对９例ALL患儿的研究中发现，MTX与磺胺甲噁唑联用导致MTX的全身暴露增加66％[27]。药品说明书中表述，磺胺类抗菌药物可降低MTX清除率，导致MTX的毒性反应增加，特别是增加血液系统不良反应，如骨髓抑制等。
研究发现青霉素类抗菌药主要通过竞争性抑制人OAT介导的MTX转运，抑制MTX肾排泄，导致MTX在体内蓄积。磺胺类药物对MTX转运蛋白OAT抑制率为39.21％，其机制可能与协同抗叶酸作用，置换MTX与血浆蛋白的结合，竞争性抑制MTX在肾小管的分泌有关[28]。
其他如氟喹诺酮类抗菌药影响MTX血浆蛋白结合率、损伤肾小球滤过功能或干扰肝脏醛缩酶等机制，使MTX消除延迟[29]。
小贴士：
临床采用HD-MTX方案治疗ALL患儿要特别注意监测MTX的血药浓度和骨髓抑制预测，必要时采取个体化CF抢救方案；注意对患儿MTX转运体基因多态性对药物不良反应预测，尽量减少非必要的联合用药，密切监测MTX的血药浓度，减少排泄延迟的发生概率。
临床医师在用药前应全面评估患者的肝肾功能、危险因素、合并用药情况，避免合用有潜在相互作用的药物。必须合并用药时，密切监测血药浓度和患者肝肾功能变化。治疗前进行充分水化碱化尿液，及时进行CF解救，减少不良反应和排泄延迟的发生风险。
医学界儿科领域交流群正式开放！
加入我们吧！
参考文献：
[1]Zhang J C，Stotts M J，Horton B，et al. Hepatotoxicity fromhigh-dose methotrexate in primary central nervous systemlymphoma[J].Neurooncol Pract，2023，10(3)：291-300.
[2]RAMALINGAM R.KAUR H SCOTT J X，et al.Evaluauon of eytogenetic and molecular markers with NTX mediaed toxicity irpediatric acute lymphoblastie leukemia patients[J].Gane Chemother Pharmacol，2022，89（3）：393-400.
[3]蔡文君，王梓凝.甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床应用分析[J].中国临床药理学杂志，2024，40（19）：2901-2904.
[4]孙培卓，薛胜楠．血药浓度监测在大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病中的应用及临床意义[J].医学理论与实践，2023，36（2）：282283.
[5]中圈临床肿瘤学会，中斟临床肿瘤学会抗白血病联盟，中圈临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟．大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识[J].中圈肿瘤临床，2019，46（15）：761-767．
[6]温卓宇，曹玉军，杨韩芳，等．不同大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的毒副反应分析[J].临床医学研究与实践，202l，6（1）：8184．
[7]卜伟，毛星星.高剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿的药物不良反应分析[J].遵义医科大学学报，2025，48（2）：137-144.
[8]杨凤英，许吕宏，工健，等．MTHFR C677T基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤治疗不良反应的相关性研究[J].中国实验血液学杂志，2023，31（4）：967-972．
[9]李天媛，王斌，徐康康，等．急性淋巴细胞白血病患儿亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与甲氨蝶呤毒副反应的研究[J]．南京医科大学学报(自然科学版)，20l0，30（3）：386-389，404．
[10]李宇，樊晖晖，冯晓俊，等.BCB1 C3435T基因多态性与甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病安全性Meta分析[J].中国药物警戒，2022，19（4）：421-425．
[11]袁征，许静，仇锦春．奥美拉唑与甲氨蝶呤药物相互作用１例并文献复习[J].中国新药杂志，2016，27（7）:835-840．
[12]童彤，倪伟建，吴颖其，等．大剂量甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤后延迟排泄与合并使用质子泵抑制剂的相关性研究[J].中国医院药学杂志，2018，38（13）:1407-1410
[13]王广飞，李琴，卢金淼，等．１例儿童急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤排泄延迟的案例分析[J].中国临床药学杂志，2019，28（2）:147-151．
[14]李思婵，汪洋，陈渝军，等．应用群体药动学模型考察联合用药对甲氨蝶呤药动学的影响[J].中国新药与临床杂志，2017，36（2）:79-87．
[15]Wang X，Song Y，Wang J，et al.Effeet of proton pump inhibitors oni.high-dose metholrexate elimination : a syslematic review and mela-analysis[J].Int J Clin Pham，2020，42（1）：23 -30.
[16]胡楠，王欣，蒋艳，等．奥美拉唑对甲氨蝶呤及其代谢物７-羟基甲氨蝶呤在大鼠体内代谢动力学的影响[J].中南药学，2018，16（11）:1516-1520．
[17]孙晨，刘立民，朱旭，等．质子泵抑制剂对大剂量甲氨蝶呤排泄延迟影响的研究现状[J].中国临床药理学杂志，2021，37（6）:764-767．
[18]Daly H，Boyle J，Roberts C，et al.Interaction between methotrexateand non-steroidal anti-inflammatory drugs[J].Lancet，1986，1 (8480)：557.
[19]邹羽真，梅丹，付强，等．1050例大剂量甲氨蝶呤合并用药探索并典型病例分析[J].中国医院药学杂志，2018，38；1624-1628．
[20]李思婵，汪洋，陈渝军，等．应用群体药动学模型考察联合用药对甲氨蝶呤药动学的影响[J].中国新药与临床杂志，2017，36（2）:79-87．
[21]Hall JJ，Bolina M，Chatterley T，et al.Interaction between low-dosemethotrexate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs，penicillinsand proton pump inhibitors[J].Ann Pharmacother，2017，51（2）：163 -178.
[22]Kawase A，Yamamoto T，Egashira S，et al.Stereoselective inhibilion of methotrexate excrelion by glucuronides of nonsteroidal an inflammatory drugs via muludrug resistanee proteins 2 and 4[J].J Pharmacol Exp Ther，2016，356（2）：366 -374.
[23]孙琳，陶有为，张会娜，等.不同剂量氨甲蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的疗效及对患者造血功能、免疫功能的影响[J].癌症进展，2021，19（20）：2118-2121.
[24]陆明旭.儿童急性淋巴细胞白血病合并化脓性脑膜炎一例[J].中国临床新医学，2017，10（4）：375-377.
[25]lven H，Brasch H.Influence of the antibiotics piperacillin，doxycycline，and tobramycin on the pharmacokinetics of methotrexate inrabbits[J].Cancer Chemother Pharmacol，1986，17（3）：218-222
[26]Zarychanski R，Wlodarezyk K，Ariano R，et al.Pharmacokinetic inter'action between methotrexate and piperacillin/tazobactam resulting irprolonged toxic concentrations of methotrexate [J].J Antimicrob Chemother，2006，58（1）：228-230.
[27]Al-Quteimat OM,Al-Badaineh MA. Methotrexate and trimethoprimsulphamethoxazole:extremely serious and life-threatening combination[J].J Clin Pham Ther，2013，38（3）：203 -205.
[28]朱婷婷，赵字蕾，封利颖，等.大剂量甲氨蝶呤化疗后消除延迟的影响因素和发生机制的研究进展[J].药学与临床研究，2017，25（1）：49 -54.
[29]Lu X，Chan T，Zhu L，et al.The inhibitory effeets of eighteen font.line antibiotics on the substrate uptake mediated by human organicanion/cation transporers，organic anion transporting polypeptides andoligopeptide transporters in in vilro models[J].Eur J Phamm Sei，2018，115：132 -143.
责任编辑：叶子
本文来源：医学界血液频道
*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
