2026 CASH丨破译耐药密码，优化治疗格局：儿童ALL迈向精准诊疗

发布时间：2026-01-27 15:18:52 浏览量：1

编者按：

津门聚智谋新策，医路同行护童心。2026年1月9日-11日，第六届中国血液学科发展大会（CASH）在天津顺利召开，汇聚血液学领域专家与临床骨干，共话学科前沿突破。会上，

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）章婧嫽医生

带来“儿童急性淋巴细胞白血病2025 ASH研究进展”专题报告，系统梳理了2025年美国血液学会（ASH）年会上儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）在发病与耐药机制、诊断与预后评估、治疗策略优化等方面的重磅成果，为我国儿童ALL的精准诊疗与长期管理提供重要依据。

发病与耐药机制

多维度解析疾病本质

目前，儿童ALL虽已实现较高的长期生存率，但复发与耐药仍是临床面临的核心挑战，尤其高危亚型与复发难治患者预后不佳。2025 ASH年会从基因亚型、谱系可塑性、代谢重编程等维度，揭示了疾病发病与耐药的核心机制。

关键基因亚型：高危亚型的分子特征与治疗困境

TCF3::HLF阳性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）作为儿童B-ALL的高危亚型，具有极高侵袭性，传统治疗疗效不佳，造血干细胞移植（HSCT）是唯一可能治愈的手段。分子层面，86%的患者存在孤立RAS通路突变，呈现EMT、干扰素信号通路上调的独特转录程序；免疫表型上，88%的病例表达CD33/CD13等髓系标志物，且与不良预后相关。此外，PAX5重排（PAX5r）ALL作为新定义的前体B细胞急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）亚型，FLT3表达水平显著高于其他亚型，为靶向治疗提供了潜在靶点。

TCF3::hlf-positive b-ALL: Largest cohort study to date reveals unique molecular landscape and treatment challenges.

谱系可塑性：化疗压力下的细胞命运转换

谱系可塑性是ALL耐药的重要机制。诊断时即存在的少量干细胞/髓系转录特征亚克隆，在化疗压力下会发生转录重编程，出现髓系/单核细胞谱系转换（mm-SW），表现为CD19下调、髓系标志物上调，常见于DUX4r、ZNF384r等遗传亚型。这些亚克隆在微小残留病（MRD）阶段富集，对标准化疗表现出更高的耐药性，且可能导致基于B细胞标志物的MRD检测低估真实病灶，影响靶向免疫疗法疗效。

A Chemotherapy selects for myeloid subclones in multiple subtypes of pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia.

A single cell multiomic approach to dissect immunophenotypic plasticity in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL) pediatric patients.

代谢重编程与微环境调控：CAR-T耐药的新机制

CAR-T治疗耐药机制的研究同样取得重要突破。研究发现，TP53突变的B-ALL细胞可通过上调脂质转运蛋白FATP2，增强脂肪酸氧化（FAO）活性，引发脂质代谢重编程，从而抵抗CAR-T杀伤。脂肪酶抑制剂Lalistat-1或CPT1抑制剂Etomoxir可阻断该通路，逆转耐药。此外，骨髓微环境显著影响CAR-T功能：持久缓解患者的CAR-T细胞富含记忆相关特征（LEF1、KLF2），髓系细胞高表达CD86及IL-15；而早期复发患者的CAR-T细胞则富集耗竭特征（TOX、LAG3），提示靶向骨髓微环境可改善CAR-T细胞的持久性和功能，为克服CAR-T耐药提供新策略。

Lipid uptake via FATP2 enhances CAR-t therapy resistance in B-cell acute lymphoblastic leukemia.

Single-cell transcriptomics of pediatric B-ALL bone marrow to determine mechanisms of durable CD19 CAR T cell persistence.

药物代谢遗传学：非编码区变异的临床影响

TPMT基因（硫嘌呤S-甲基转移酶）在巯嘌呤类药物代谢中起关键作用，其功能缺失会导致药物相关骨髓抑制。TPMT基因启动子区可变数目串联重复序列（VNTR）与巯嘌呤类药物代谢密切相关。VNTR重复次数与TPMT表达呈负相关，与药物代谢产物比值呈正相关。这一发现为根据患者基因型调整巯嘌呤剂量、降低骨髓抑制风险提供了遗传学依据。

Impact of noncoding tandem repeat sequence on TPMT function and thiopurine metabolism in children with ALL.

诊断与预后

精准工具引领风险分层

精准诊断与预后评估是实现儿童ALL个体化治疗的基础。2025 ASH年会公布的多项创新技术，从多组学模型、单细胞分析到风险标志物筛选，提升了疾病分型与风险预测的准确性。

多组学诊断模型：提升分型精准度

TALLForest分类器整合基因组、转录组、拷贝数变异等多维度数据，实现T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）精准分子分型。该模型在训练数据集中准确率达100%，低肿瘤纯度或污染样本中仍达94%，为临床分型与治疗决策提供可靠工具。基于DNA甲基化谱的Transformer神经网络模型，在2400余例白血病样本中与WHO-2022分类一致性达99%，可快速实现亚型分类，适用于资源有限或快速诊断场景。

Tallforest: Multi-omic classifier for T-lineage acute lymphoblastic leukemia.

Transformer neural network using DNA methylation for sensitive and specific diagnosis of acute leukemia.

单细胞分析工具：解码耐药与残留病灶

单细胞技术的应用为解析肿瘤异质性与早期耐药提供了新视角。利用质谱流式细胞术（CyTOF）和CITE-seq技术分析时序性样本，发现复发相关持续白血病细胞高表达CD34、CD24、CD73、CD304，且pSYK、CD10等信号通路活性下调，核苷酸代谢、糖酵解基因富集。单细胞代谢谱分析揭示，CAR-T输注后会从高糖酵解表型转为氨基酸驱动的氧化磷酸化表型，高OXPHOS依赖性与CAR-T扩增能力、记忆样表型及完全缓解相关，为优化CAR-T设计提供代谢靶点。

Multi-omic analysis of early minimal residual disease identifies functional and transcriptomic signatures of treatment resistance in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia.

Single-cell metabolic profiling of post-infusion CD22 and CD19/CD22 CAR T-cells reveals a shift toward amino acid–driven oxphos informing SLC-armored CAR design.

风险标志物：早期预警与复发预测

出生时风险标志物的发现为ALL的早期干预提供了新思路。对1702名参与者的新生儿干血斑检测发现，ARID5B、FLI1、LAX1等基因区域的差异甲基化与ALL发病风险相关，可作为疾病早期预警信号。此外，COG研究明确，男性、非西班牙裔黑人、诊断时CNS2/CNS3状态、诱导结束时MRD≥0.01%是中枢神经系统（CNS）复发的独立风险因素，为针对性强化中枢神经系统预防提供参考。

DNA methylation markers assessed at birth are associated with future development of pediatric acute lymphoblastic leukemia.

Factors associated with central nervous system relapse after b-acute lymphoblastic leukemia: A Children’s oncology group report.

治疗策略

免疫革新与精准分层并行

2025 ASH年会在儿童ALL治疗领域的突破集中于免疫疗法优化、CAR-T技术革新、风险分层治疗及移植后免疫重建，多项研究成果已展现出改变临床实践的潜力。

免疫疗法：一线应用拓展与疗效提升

贝林妥欧单抗的一线应用取得重大进展。AALL1731研究长期随访结果显示，在标准化疗中加入贝林妥欧单抗，可显著提高NCI标危B-ALL患者的4年无病生存（DFS）率，复发累积发生率降至4.4%。此外，该方案可削弱iAMP21、KMT2A重排等不良遗传学特征的负面影响，为高危亚型患者带来新希望。

CAR-T疗法：适应症拓展与技术优化

CAR-T疗法在儿童ALL中的应用持续拓展与优化。针对CNS复发这一治疗难题，CTL019 II期临床试验显示，43名患者治疗后CNS缓解率达98%，总缓解率达100%，1年和2年无事件生存（EFS）率分别为90%和85%，88%的患者避免了颅脑放疗。CD19/CD22双靶点CAR-T治疗复发/难治B-ALL，1个月时MRD阴性完全缓解率达89%，中位无复发生存期和总生存期均为34个月。此外，“代谢装甲”CAR-T通过表达谷氨酰胺/精氨酸转运蛋白，增强氧化磷酸化活性，提升体外杀伤效能与体内持久性，为下一代CAR-T设计提供了新方向。

CD19 CAR T cell therapy is an effective strategy for first CNS relapse in pediatric b ALL.

CD19/22 CAR T-cells in children and young adults with B-ALL: Final Phase 1 trial results.

风险分层治疗：T-ALL的精准化探索

DFCI16-001研究整合基因生物学标志物（KMT2A-R、低二倍体等）与NGS-MRD水平，将T-ALL患者分为中危（IR）、高危（HR）和极高危（VHR）组。结果显示，总体4年EFS率和总生存（OS）率分别为84.8%和91.5%，其中IR/HR组4年EFS率高达96.3%，VHR组为79%；KMT2A重排患者和诱导治疗第2周期末（TP2）NGS-MRD高水平患者需要新型强化治疗策略，为个体化治疗降级或升级提供依据。

Outcome of children and adolescents with newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia: Results of DFCI ALL consortium protocol 16-001.

移植后免疫重建：创新策略降低感染风险

针对TCRαβ/CD19去除的单倍体造血干细胞移植（haplo-HCT）后免疫重建延迟的问题，一项创新策略显示，记忆T细胞回输联合预防性应用贝林妥欧单抗治疗，可在不增加移植物抗宿主病（GVHD）风险的前提下，实现快速且功能性的免疫重建，显著降低感染风险，改善患者长期预后，为高危白血病患者的移植后管理提供了新思路。

总结

2025 ASH年会上公布的一系列研究进展标志着儿童ALL诊疗已进入“机制驱动精准化、治疗手段多元化”的新时代。这些进展不仅丰富了儿童ALL的诊疗武器库，更深刻重塑了治疗理念——诊疗模式从“一刀切”的标准化方案，转向“量体裁衣”的个体化策略，治疗目标也从单纯追求治愈升级为治愈与生存质量提升并重。展望未来，随着精准医疗技术的持续迭代、新型免疫疗法的不断优化以及多中心临床研究的深入开展，儿童ALL的治疗将进一步向“更高治愈率、更低毒性、更优生存质量”迈进。

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