TCE双抗药“爆发”前夜，下一个10亿美元交易将轮到谁｜36氪专访
更新时间：2024-09-30 16:21 浏览量：27
时间回到十年前，PD-1单抗刚刚问世、CAR-T“治愈”首例白血病儿童等案例相继出现，正式宣告了肿瘤免疫治疗时代的到来。随后而来的十年，也是中国生物医药行业从蹒跚起步，到如今逐渐融入全球医药创新体系的“黄金十年”。
2016年，“意识到免疫治疗将成为发展趋势”的袁清安和孟庆武选择创办益科思特，定位肿瘤和自身免疫性疾病（下称“自免”）等领域的双抗产品开发，现已搭建FIST双抗设计平台等七大核心技术平台，具备了“从抗体分子筛选到中试生产的全链条产品开发能力”，并有两个双抗管线推进临床。公司在北京和美国马里兰均设有研发实验室，全职团队超过50人，80%以上为研发人员。
目前，公司的B轮融资正在按计划进行中，计划募资1.5亿元，用于推进后续临床、管线开发等。
如果说，公司刚创办时正赶上中国生物医药的火热时期，近两年的资本市场遇冷对整个行业来说，难免是一个打击。“求存”时期，Biotech应如何聚焦核心优势，提高产品开发的成功率、度过寒冬期；“BD热潮”下，企业又应该怎样完成最有利于自身的授权交易？带着这些问题，我们和益科思特创始团队聊了聊。
专注TCE双抗研发，
核心产品实现B细胞全面调控
益科思特重点押注的管线，是双抗赛道当前的热门选手：TCE（T-cell engager）双抗。
这是一种创新的生物工程抗体，其优势在于可以同时结合两个细胞上的不同抗原。一般情况下，一端为T细胞表面的CD3分子，另一端则是与肿瘤细胞或自免疾病相关细胞表现的特定抗原。相较于传统的单抗产品，TCE双抗的设计可以在空间上拉近T细胞与目标细胞的距离，进而激活T细胞，实现更强大的“击杀”效果。
当前，全球已上市的TCE双抗已有10种之多，常见的靶点组合包括CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA等，适应症集中在血液瘤领域。从其现有销售表现看，市场对TCE双抗已经“拉满”，比如强生对旗下相关产品的销售预期已经达到50亿美元；阿斯利康的相关产品单一适应症的年销售峰值预期也已达到50亿美元的blockbuster（重磅炸弹）级别。
在市场上已经出现成功商业化产品的前提下，后来者如何形成自己的优势？
对此，袁清安解释，益科思特的技术优势之一是“产品均为国际对标品种的同类更优产品”。“我们会挑选经成功商业化验证的产品，结合其所属领域的药物研发痛点，寻找利用自有技术平台进行改善的空间。并系统考察这类药物在临床前、临床中和上市后三个阶段的不同挑战，寻找对应的解决方案，保证我们的产品开发能顺利推进。”
他以CD19/CD3组合的YK012举例介绍，这款产品定位BIC，对标安进的TCE双抗贝林妥欧。“市面现有CD19/CD3产品由小分子片段构建，其固有缺陷就在于生产制备效率相对较低、半衰期短，会强烈激活人体的免疫系统，因此存在费用高、给药时间长，免疫反应剧烈，患者依从性相对差等问题。所以，我们从分子的根本性质上着手，设计了YK012这种温和刺激T细胞的产品，在实现高产、长效、安全的同时，保持良好药效。”
目前，包括YK012在内，益科思特的TCE双抗已成功启动多项临床试验。在肿瘤适应症领域，YK012与BCMA/CD3组合的YKST02相对都更侧重于已经过验证的血液瘤。其中，前者治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床已分别进入1b/II期和I期；后者治疗多发性骨髓瘤（MM）的I期临床于今年6月完成首例患者给药。
与此同时，伴随着TCE双抗在肿瘤赛道的竞争逐渐拥挤，基于双抗通过将T细胞作为效应器杀伤B细胞的能力，国内外部分企业已将目光转移至自免领域。
袁清安也格外提到，YK012与YKST02两个产品“作为B细胞消耗剂，目前也在重点推进自免适应症的开发”。“自免疾病可以被理解为自己的抗体攻击自己，而所有的抗体都是从B细胞中产生。因此，能够全面、精准地调控B细胞，就意味着可以寻找到更优的治疗方案，而我们的优势就在于覆盖了B细胞从初始到后期完整发育阶段的清除和调控，也就是打击面更大了。”
从进展来看，YK012治疗系统性红斑狼疮（SLE）和膜性肾病（MN）两个自免适应症已经完成PreIND, 正在准备正式递交IND；YKST02的自免适应症近期也会递交PreIND。
另据介绍，今年8月底，益科思特在英国生物医学公报（British Biomedical Bulletin）上，发表一篇题为《Targeting CD19 for the Treatment of Autoimmune with a Novel T Cell Engager》的论文，详细介绍有关YK012在自免疾病中的治疗潜力。
研究显示，与其他 TCE 产品相比，YK012 对 T 细胞受体的结合亲和力会显著降低；体外引起的细胞因子释放也大大减少。这意味着，YK012 在临床上可能会成为 B 细胞相关疾病的更好替代治疗产品。
“我们会先通过血液瘤和自免疾病验证公司的技术平台和产品设计理念，研发出满足临床需求的一类创新药。同时，进一步在实体瘤领域进行布局，研发针对乳腺癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤的双抗产品。”益科思特方面表示。
BD进程加速，
已收到一项海外意向合作通知
2024年，BD出海成为中国Biotech的时代话题。在一级市场募资难、二级市场退出不畅的大背景下，对外授权管线成为许多企业维持自身生存的方式；海外MNC、金融资本也在积极从中国市场寻找潜在的“爆款分子”。
从赛道上来看，TCE双抗药物正是“当红炸子鸡”。今年以来，已有来自康诺亚、宜明昂科、嘉和生物、同润生物等企业的多款双抗产品实现了BD授权，价格高者已达到20亿美元。
在现有核心产品已推进至不错的临床阶段的情况下，益科思特也在积极为YK012与YKST02寻找海外“买家”。
孟庆武介绍，世界排名前20位的跨国药企中，已有4、5家公司与益科思特进行过接触。此外，曾与公司探讨合作的相关方还包括5、6家较为活跃的NewCo基金，以及部分希望进行股权融资的国内基金。“目前，我们是国内外齐头并进的策略，已经收到一个海外授权的意向合作。”
在具体的授权形式选择上，孟庆武坦言，传统的BD授权和现下流行的NewCo出海各自的“灵活性和风险性不同”，公司目前并没有明确的倾向性。“如今，不少Biotech偏好NewCo，是因为随着管线研发的推进，项目的价值也会越来越大。NewCo公司在任何时候也可以转给MNC，最终，NewCo公司呈现的总体价值或许比当初直接卖给MNC更好。”
不过，Biotech毕竟不同于已上市的成熟企业。随着NewCo模式兴起，市场开始担忧处，在早起发展阶段的公司过早将产品授权出去后，是否会影响到自身后续的价值？
对此，袁清安坦言，如果是初创企业，确实需要考虑这个问题；但从益科思特的角度而言，公司创办之初就定下平台型企业的发展方向，在YK012与YKST02之外，还有专注实体瘤适应症的YKST03（TROP2/CD3）等产品在研，并依托现有技术平台，源源不断地生产新分子。
另一方面，由于涉及境外资金的介入，成立NewCo公司往往面临着如何平衡境内外投资人利益的问题。尤其是在当下，许多Biotech的早期投资机构面临基金到期的问题，希望可以率先获得一些回报。否则，支持企业尝试这种出海模式的积极性或许并不高。
在孟庆武看来，这个问题值得关注，但一般情况下，“NewCo和境外资金对中国市场的关注度不会特别高”。因此，可以尝试保留国内权益来处理这类问题，H+A股的路径也值得探索；同时，这样的方式也有助于企业保留对相关管线的主动权。
“2016年至今，我们的确默默沉寂和努力了很久。如今，TCE双抗市场赛道已经确立，爆发在即，我们目前基本处在风口之上，TCE在肿瘤治疗领域，血液瘤已经从复发难治的末线治疗向二线治疗迈进，实体瘤已经实现突破，自身免疫适应症更是一片蓝海，希望能不断推进更多领域的探索。我们相信，尽管国内的大环境和行情较前些年有所回落，但好的方向、好的产品一定能不断向前走。”孟庆武表示。