CAR-T细胞治疗难治性SLE实战剖析——国内外研究彰显卓越成效 | 文献述评
更新时间：2024-09-27 04:10 浏览量：17
导读
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，可累及多个器官系统，其临床表现和治疗效果存在异质性。尽管近年来治疗手段有所进步，但SLE患者的完全缓解率仍不理想，对患者的生活质量和功能造成了严重的负面影响，尤其是在儿童和青少年患者中。对于难治性SLE患者，当前的治疗方法往往效果有限，且伴随显著的副作用。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗在肿瘤治疗中的成功应用，为SLE的治疗带来了新的希望。本文将综述CAR-T细胞治疗在难治性SLE中的研究进展、应用现状及其面临的挑战1难治性SLE的治疗现状
在大多数研究中，当患者对除糖皮质激素外的1-3种免疫抑制药物无反应时，即判定为难治性SLE。尽管环磷酰胺等治疗方法的广泛应用改善了难治性疾病患者的结局，但在患有严重肾脏疾病的患者中，获益相对有限。
SLE的发病机制复杂，涉及固有免疫和适应性免疫反应的多个环节。其中，B细胞功能失调和自身抗体产生是SLE的标志性特征。目前，针对B细胞的治疗，如利妥昔单抗和贝利尤单抗，已用于SLE的治疗，但并非对每个患者都能产生足够疗效，尤其是对于难治性患者。
CAR-T细胞治疗的基本原理
CAR-T细胞治疗是一种通过基因工程改造T细胞，使其表达特异性嵌合抗原受体（CAR），从而识别并攻击特定抗原的方法，在抗肿瘤治疗中取得了显著疗效。近年来，研究者开始探索CAR-T细胞在自身免疫性疾病中的应用，尤其是针对B细胞相关的疾病，如SLE。
CAR-T细胞治疗难治性SLE的研究与应用
早期的动物实验显示，抗CD19 CAR-T细胞治疗后，狼疮小鼠模型的B细胞显著耗竭，疾病症状改善。2021年，德国一项研究首次报道了使用抗CD19 CAR-T细胞成功治疗一名难治性SLE患者的案例，治疗后患者抗dsDNA抗体和补体水平恢复正常，蛋白尿有所改善，狼疮疾病活动指数（SLEDAI）从18降为0。随后，更多关于CAR-T细胞治疗SLE的临床研究陆续展开。
在一项针对5名难治性SLE患者的研究中，所有患者均接受抗CD19 CAR-T细胞治疗，结果观察到B细胞显著耗竭和病情明显改善，所有患者的SLEDAI显著下降，并可在一段时间内停用糖皮质激素和其他免疫抑制剂。另外一项研究报道了1名妊娠期SLE患者使用多种药物治疗无效后接受抗CD19 CAR-T细胞治疗，实现了狼疮低疾病活动度以及蛋白尿正常化。
在一项使用CD19-B细胞成熟抗原（BCMA）复合CAR-T细胞治疗的研究中，1名SLE合并IV期弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受治疗后效果良好。此外，在另一项临床试验中12名对多种免疫抑制治疗耐药的SLE患者接受抗CD19联合抗BCMA CAR-T细胞输注，所有患者达到狼疮低疾病活动状态并停用免疫抑制药物。
在2024欧洲抗风湿联盟（EULAR）年会上，中国专家发表的开创性研究也评估了CD-19靶向CAR-T细胞治疗——relma-cel在治疗活动性SLE患者中的疗效、安全性及细胞动力学，提示relma-cell治疗活动性SLE具有潜在疗效22024年7月25日，中国一项抗CD19 CAR-T细胞治疗SLE相关免疫性血小板减少症（SLE-ITP）的研究阶段性成果在线发表于New England Journal of Medicine(IF：96.2)，研究显示了CAR-T细胞疗法在难治性SLE及难治性ITP治疗中的应用潜力3CAR-T细胞治疗SLE的安全性需进一步评估
尽管CAR-T细胞治疗在难治性SLE中显示出显著的疗效，但其安全性问题仍需关注。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CAR-T细胞治疗的常见不良反应，目前在SLE患者中的报道相对较少，可能是因为SLE患者体内T细胞数量相对较少，CRS风险降低。
讨论
即使CAR-T细胞治疗在难治性SLE中表现出巨大的潜力，但临床应用仍面临诸多挑战。CAR-T细胞的制备难度较大且成本较高，难以普及；并且目前缺乏长期疗效评估数据，难以全面评估CAR-T细胞治疗的持久性；另外，虽然在SLE患者中CRS和ICANS的发生率较低，但仍需密切监测安全性，并开发有效的不良反应预防和治疗策略。
未来，随着技术的不断进步和临床试验的深入，CAR-T细胞治疗在SLE治疗中的应用前景将更加广阔。优化CAR设计、改进制造工艺、降低成本以及加强长期疗效、安全性评估是未来的重要研究方向。
总结
CAR-T细胞治疗为难治性SLE患者提供了新的治疗选择，显示出显著疗效和相对较好的安全性。尽管目前仍面临诸多挑战，但随着技术的不断发展和研究的深入，CAR-T细胞治疗有望成为SLE治疗的重要手段之一。未来，期待通过更多高质量的临床试验，进一步深入了解CAR-T细胞治疗在SLE治疗中的作用，为SLE患者带来更好的治疗选择，提高生活质量。
参考文献
1. Stojkic I, Harper L, Coss S, et al. CAR T cell therapy for refractory pediatric systemic lupus erythematosus: a new era of hope?. Pediatr Rheumatol Online J. 2024;22(1):72. Published 2024 Aug 8. doi:10.1186/s12969-024-00990-4
2. M.Heng, et al.An open-label, single arm, multicenter study to evaluate relmacabtagene autoleucel, the CD-19 directed CAR-T cell therapy, for active systemic lupus erythematosus in China. DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.3246
3. Li M, Zhang Y, Jiang N, et al. Anti-CD19 CAR T Cells in Refractory Immune Thrombocytopenia of SLE. N Engl J Med. 2024;391(4):376-378. doi:10.1056/NEJMc2403743