带你读懂罕见病——脊髓性肌萎缩症
更新时间：2024-11-22 14:56 浏览量：2
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是儿童常见的神经肌肉病，由于脊髓前角α运动神经元退行性病变所导致的四肢、躯干及呼吸肌等进行性萎缩及无力的遗传性神经肌肉疾病，是2岁以下死亡最常见的遗传性病因。
新生儿发病率约为1/10000 ~ 1/6000，人群携带率为1/60 ~ 1/40，具有种族差异性，其中高加索人种的携带率最高，西班牙裔及非裔人种的携带率最低，亚洲人群的携带率为2.1%。
我国的SMA携带率为1/83~1/56，部分地区的携带率报道如下：上海地区1.9%, 柳州地区1.2%, 佛山地区1.5%, 云南地区2.0%,石家庄地区2.8%，深圳地区2.09% [1,2]。
婴儿到成年各时期的SMA患者，图片来源于网络
SMA可由多种不同基因变异引起，其中约4%的SMA患者是其它基因变异导致，称为非5q SMA。我们通常所指SMA是由染色体5q13区的运动神经元存活基因1 (survival motor neuron 1,SMN 1) (OMIM 600354) 的缺失或微小致病变异导致的常染色体隐性遗传病，95%以上的SMA患者由此基因引起，因此也称为5q SMA，我们携带者筛查的重点也是针对5qSMA。当两条染色体上的SMN1均发生变异导致无法转录翻译产生足够的具有完整功能的SMN蛋白时，脊髓前角运动神经元发生退化和凋亡，导致肌无力和肌萎缩，成为SMA患者[3]。
SMN1基因编码的SMN蛋白不足导致SMA的过程[4]
SMA的主要症状包括进行性肌无力、肢体松软和肌肉萎缩，通常呈对称性。随着病情进展，患者可能会出现呼吸困难、吞咽障碍等问题，严重者可能导致呼吸衰竭和死亡。
SMA患者各临床分型的常见临床症状（图片来源于网络）
SMN蛋白生产线（图片来源网络）
由于5q SMA的致病基因是SMN1基因，而SMN1基因有个高度同源的修饰基因SMN2，SMN1生产的质量高，90%的SMN蛋白由其生产，而SMN2仅能表达10%的全长有功能SMN蛋白，因而SMN2拷贝数增加可缓解SMA的临床表型[5]。SMA各临床分型情况详情见表1
表1 SMA国际分型（修订版）[6]Tab.1 International classification of SMA(revised version)由于SMA涉及多系统损害和并发症，所以需要多学科对SMA患者综合管理。我国也先后发表了《脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识（2019版）》、《脊髓性肌萎缩症呼吸管理专家共识(2022版)》、《脊髓性肌萎缩症康复管理专家共识（2022版）》等专家共识，推进SMA患者的综合治疗与管理[7–9]。
虽然SMA有药物可以治疗，且部分药物进入了医保，不同型别的患者有一定的改善，但在治疗过程中还需要辅助医疗器械与多学科管理与家庭护理，部分药物终生治疗对于绝大多数家庭而言无疑是持续而沉重的负担。
药物+医疗器械（血氧仪、咳痰机、吸痰器、雾化机、制氧机、呼吸机等）+多学科管理家庭护理呼吸护理：解决呼吸问题脊柱外科：脊柱侧弯问题康复治疗营养管理理疗等其他治疗由于SMA的病情严重、治疗费用昂贵，治疗的路“太艰辛”，SMA的预防胜于治疗。
由于SMA是常染色体隐性遗传病，如果只是携带者并不会发病，但可将突变基因遗传给下一代。SMA虽然是罕见病，发病率不高但携带率比较高，因此可以通过携带者筛查进一步降低此遗传病的发病率。相关报道显示超过98%的SMA患儿，其父母都是携带者；其余近2%的患儿由新发突变导致[5]。SMA携带者主要有四种基因型，最常见的就是“1+0”型，目前常用的荧光PCR筛查技术筛查的是此类型，除此之外还有“2+0”型、“1+1d”型、“2+1d”型（“1d”指存在点变异）[5]。
SMA携带者人群携带率与分类占比[10,11]
SMA携带者筛查路径
目前针对不同携带者的筛查技术如下表2[2]，基于SMA携带者的携带率及筛查技术可检出的基因型占比情况，采用荧光定量PCR的方法是最简单、准确、经济有效的方式。
8.1 检测前咨询告知[2]
检测前咨询的内容通常包括:
8.1.1 SMA的概述:SMA为常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病, 临床症状严重，我国人群的携带率高达1/83~1/65，携带者并不会有临床症状。
8.1.2 筛查的目的: 对接受筛查夫妇生育SMA患儿的风险进行评估，并指导其做出生育选择。
8.1.3 筛查的必要性: 理论上，生育过SMA 患儿的夫妇均为SMN1基因致病变异的携带者，均应接受针对SMN1基因的携带者筛查。 SMA 患者的同胞有2/3的概率为携带者，也应接受针对SMN1基因的携带者筛查。由于SMA的人群携带率高，对于无家族史但希望评估生育风险的夫妇，可在充分知情同意的前提下，进行针对SMN1基因的携带者检测，也可同时为就诊者提供 ECS 等其他方案供其选择。
8.1.4 筛查时机: 筛查 SMA 携带者的最佳时机是在孕前。对于在孕期有筛查需求的夫妇，应充分告知筛查的周期，建议在孕16周之前进行筛查，为后续的产前诊断预留充分的时间。
8.1.5可选择的检测方法、费用、时限、流程、适用范围及局限性等，以及需要进一步行遗传学诊断的可能性。
8.1.6残余风险的检测前告知包括但不限于以下方面:
（1） 针对SMN1基因拷贝数的筛查技术如 MLPA、qPCR 及 HRM 等，
无法检出“2+0” 及“1+1d与2+1d” 基因型的携带者[2,11]；
（2） NGS技术可检出基因内部的微小的致病变异，但无法确定变异是位于SMN1还是SMN2基因，且无法检出“2+0”基因型携带者；
（3） 1%~2%的SMA 患者的父母外周血均具有正常的“1+1” 型或“1+2”型等功能性SMN1基因拷贝数，不排除其存在生殖腺嵌合的可能性；
（4） 约2%的SMA 患者存在新发致病变异；
8.1.7 对进行过骨髓移植或接受长期输血者，检测结果可能与临床不符。
8.2 检测后咨询告知[2]
8.2.1高风险夫妇：
（1）携带者+携带者
（2）患者+携带者
8.2.2非高风险夫妇：
对于非高风险夫妇，咨询人员需视情况评估参与风险并向其进行解释。目前SMA的携带者筛查大多数仅针对SMN1基因的拷贝数，无法检出“2+0”、“1+1d”、“2+1d”基因的携带者。按照 “2+0”、“1+1d”、“2+1d”人群总携带频率约1/650, 设定 SMA 人群携带率为1/50, 理论残余风险计算见下：
备注：
（1）患者+阴性：子代为SMA患儿的理论残余风险为100%×（50%×1/650）=1/1300；
（2）携带者+阴性：子代为SMA患儿的理论残余风险为50%×（50%×1/650）=1/2600；
（3）阴性+阴性：子代为SMA患儿的理论残余风险为（50%×1/650）×（50%×1/650）=1/1690000；
（4）阴性+配偶未进行检测：子代为SMA患儿的理论残余风险为（50%×1/650）×（50%×1/50）=/130000。
[1] 王丽娟, 宋雅琴, 高慧, 等. 深圳地区孕产前人群脊髓性肌萎缩症基因检测及产前诊断[Z]//Progress in Obstetrics and Gynecology: 卷 32. 2023: 360-364.
[2] 单基因病携带者筛查共识专家组, 中华医学会医学遗传学分会遗传咨询学组, 胡婷, 等. 脊髓性肌萎缩症携带者筛查遗传咨询专家共识（2024版）: 6[Z]//Chinese Journal of Medical Genetics: 卷 41. 2024: 661-668.
[3] MERCURI E, SUMNER C J, MUNTONI F, et al. Spinal muscular atrophy（2022）[J]. Nature Reviews. Disease Primers, 2022, 8(1): 52.
[4] 浅谈SMA分子诊断市场[N]. 小桔灯网, 2023-12-27.
[5] 北京医学会医学遗传学分会, 北京罕见病诊疗与保障学会. 脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识[Z]//National Medical Journal of China: 卷 100. 2020: 3130-3140.
[6] 戴毅, 崔丽英, 姜忆南, 等. 青少年成人脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南[J]. 罕见病研究, 2023, 2(1): 70-84.
[7] 北京医学会罕见病分会, 北京医学会医学遗传学分会, 北京医学会神经病学分会神经肌肉病学组, 等. 脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识（2019版）: 19[Z]//National Medical Journal of China: 卷 99. 2019: 1460-1467.
[8] 中国医师协会儿科医师分会, 中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸学组. 脊髓性肌萎缩症呼吸管理专家共识(2022版): 6[Z]//Chinese Journal of Applied Clinical Pediatrics: 卷 37. 2022: 401-411.
[9] 中华医学会儿科学分会康复学组, 中国康复医学会物理治疗专委会. 脊髓性肌萎缩症康复管理专家共识（2022版）[J]. 中华儿科杂志, 2022, 60(9): 883-887.
[10] 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会神经遗传学组. 脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南（2023版）[J]. 中华神经科杂志, 2023, 56(5): 476-484.
[11] 北京医学会医学遗传学分会, 北京罕见病诊疗与保障学会. 脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识（2020版）: 40[Z]//National Medical Journal of China: 卷 100. 2020: 3130-3140.
供稿：深圳市第二人民医院 检验科 黄建林 吴亦可