麻省理工半个世纪化学攻坚终成功：真菌分子为儿童脑癌带来曙光

发布时间：2025-12-23 21:21:22  浏览量：26

麻省理工学院的化学团队刚刚完成了一项几代科学家都未能实现的壮举——成功合成维替西林A。这种真菌分子自1970年被发现以来，一直因其复杂结构让化学家们望而却步。如今，随着合成难题的破解，研究人员不仅获得了这种天然化合物，还创造出多种改良版本，其中部分衍生物在对抗弥漫性中线胶质瘤这种致命儿童脑癌时展现出令人鼓舞的活性。

维替西林A的合成为何如此艰难？答案藏在分子结构的细微差异中。早在2009年，麻省理工学院教授穆罕默德·莫瓦萨吉的实验室就成功合成了一种与维替西林A极为相似的化合物——二脱氧维替西林A。两者的化学结构几乎一模一样，唯独差了两个氧原子。然而，正是这看似微不足道的差别，却让合成难度呈指数级飙升。

这两个氧原子的存在彻底改变了分子在化学反应中的行为特性。用莫瓦萨吉的话说，它们"极大缩窄了进行化学转化的时间窗口"，使得整个分子变得异常脆弱和敏感。维替西林A包含10个环状结构和8个立体中心——每个碳原子周围都连接着四个不同的化学基团，且这些基团的空间排列必须精确无误。任何一步的失误都可能导致整个合成链条的崩溃。

研究团队最初尝试沿用此前合成二脱氧维替西林A的路线，但很快发现行不通。在合成后期添加关键的碳硫键时，无法获得正确的立体化学构型。这迫使他们推倒重来，从零开始重新设计整个合成策略。

新方案的核心突破在于改变了成键事件的时间顺序。研究团队以β-羟色氨酸这种氨基酸衍生物为起点，像搭建精密乐高积木一样，逐步添加醇、酮、酰胺等化学官能团。关键创新在于提前引入含有碳硫键和二硫键的基团，然后对极易损坏的二硫键进行"保护性伪装"，使其在后续反应中免遭破坏。待二聚化反应完成后，再将二硫键结构恢复原貌。

整个合成过程历经16步，每一步都需要严格控制立体化学。这种对时机和顺序的精准把握，最终让研究团队克服了困扰化学界50年的难题。该成果已发表在《美国化学会志》上，第一作者是沃克·克瑙斯博士。

麻省理工学院的化学家们终于合成了维替西林A（verticillin A），这是一种极其难以合成的真菌分子，最早于50多年前被发现。该化合物的改良版本已在对抗一种侵袭性儿童脑癌方面展现出前景。图片来源：Shutterstock

维替西林A的成功合成不仅仅是化学上的胜利，更为癌症治疗开辟了新路径。丹娜-法伯癌症研究所的团队对维替西林A及其衍生物进行了生物活性测试，重点关注弥漫性中线胶质瘤。这是一种罕见但凶险的儿童脑肿瘤,发生在脑干、丘脑等中线结构，中位生存期仅9至19个月，治疗选择极为有限。

测试结果显示，N-磺酰化维替西林A和N-磺酰化二脱氧维替西林A两种衍生物表现最为出色。它们通过增加DNA甲基化水平发挥作用，尤其对EZHIP蛋白高表达的弥漫性中线胶质瘤细胞系效果显著。EZHIP是一种影响DNA甲基化的蛋白质，此前已被确认为潜在的药物靶点。这些化合物能够诱导癌细胞发生程序性死亡，为治疗这种绝症提供了新思路。

研究合作者、丹娜-法伯癌症研究所的齐俊教授指出，确定这些化合物的潜在靶点对于理解其作用机制至关重要。更重要的是，这将指导化学家们进一步优化分子结构，开发出更具针对性的治疗药物。

值得注意的是，天然的维替西林A本身并非最有效的抗癌分子，真正表现优异的是化学改造后的衍生物。通过添加磺酰基这种含硫和氧的官能团，研究人员成功提高了分子稳定性和生物活性。这印证了一个重要观点：天然产物的价值不仅在于其本身，更在于为化学家提供了可供优化的结构模板。

尽管真菌来源的天然产物在抗生素和降脂药领域已有成功先例，如青霉素和洛伐他汀，但迄今尚无真菌衍生的抗癌药物获批上市。维替西林A的突破可能改变这一局面。研究团队已在800多种癌细胞系中测试了先导化合物，以评估其在其他癌症中的潜力。

接下来，丹娜-法伯的研究人员计划在儿童脑癌动物模型中验证这些化合物的疗效，并进一步确认其作用机制。从基础化学研究到临床应用，这条路依然漫长,但维替西林A的成功合成无疑迈出了关键一步。正如齐俊教授所言，他们将整合化学、化学生物学、癌症生物学和患者护理方面的专业知识，全面评估这些分子的治疗潜力。