王建设教授：儿童自身免疫性肝病诊断和治疗进展

发布时间：2025-06-20 13:30:04  浏览量：3

编者按：自身免疫性肝病（ALD）是因人体免疫功能紊乱引起的一大类慢性进展性肝组织炎症。ALD通常表现为肝组织和肝功能的损伤，不同患者之间疾病的严重程度差异很大，从无症状的氨基转移酶水平升高到暴发性肝衰竭均可见。儿童ALD的总体发病率低于成人，但近年来国内外的报道提示儿童ALD的发病率呈升高趋势。在近期举行的“中华中医药学会第二十六次中医肝胆病学术会议”上，复旦大学附属儿科医院王建设教授分享了儿童自身免疫性肝病诊断和治疗进展。《国际肝病》特将精华整理成文，以飨读者。

儿童自身免疫性肝病的病种

儿童自身免疫性肝病涵盖多种疾病类型，包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）、自身免疫性硬化性胆管炎（autoimmune sclerosing cholangitis）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis）、巨细胞肝炎伴自身免疫性溶血性贫血（Giant cell hepatitis with autoimmune hemolytic anemia，GCH-AHA）、新生儿狼疮（Neonatal lupus）、新生儿血色病（Neonatal hemochromatosis）以及表现为自身免疫性肝病样的单基因遗传病（Mono gene AIH）。这些疾病的临床表现、病理特征及治疗策略各有不同，需通过详细的临床评估和实验室检查进行鉴别诊断。

自身免疫性肝炎（AIH）

流行病学与分型

AIH是未成年人最常见的ALD类型，儿童年发病率约为0.23/100,000，且呈逐步上升趋势。男童、女童的发病比例约为1∶3。相对于成人AIH，儿童和青少年病情进展更快。按自身抗体类型，AIH可分为AIH-1和AIH-2，AIH-1表现为抗核抗体（ANA）和/或抗平滑肌抗体（ASMA）阳性，AIH-2常表现为抗肝肾微粒体1型（LKM1）抗体和/或抗肝细胞溶质抗原1型（LC1）抗体阳性。

诊断标准

AIH的诊断依赖于简化评分标准，包括抗体滴度（如ANA或SMA≥1:40得1分，≥1:80得2分）、IgG水平（高于正常值上限得1分，高于1.1倍正常上限得2分）、肝脏组织学表现（符合AIH得1分，典型AIH表现得2分）以及排除病毒性肝炎等其他病因（得2分）。然而，该标准在鉴别AIH与自身免疫性硬化性胆管炎时存在局限性，且可能遗漏以暴发性肝衰竭起病的AIH病例。

初始治疗策略

AIH的初始治疗以激素为主，泼尼松（龙）的推荐剂量为1.5 mg/kg/d（总量不超过45 mg/d），随转氨酶下降逐渐减量；或使用布地奈德6~9 mg/d。对于合并血细胞减少、TPMT缺陷、初始存在黄疸或疑似AIH的患者，可考虑单药治疗。大部分患者需联合硫唑嘌呤（AZA），起始剂量为0.5 mg/kg/d，如无相关毒副反应，逐步增加至2.0~2.5 mg/kg/d。治疗期间需每1~2周监测实验室指标。

对于合并肝硬化的AIH患者，泼尼松（龙）剂量调整为1 mg/kg/d（总量不超过45 mg/d），禁用布地奈德。硫唑嘌呤不适用于失代偿期肝硬化，代偿期肝硬化患者需在TPMT检测后从0.5 mg/kg/d开始逐步加量。治疗期间需每1~2周监测实验室指标。

治疗随访与维持治疗

治疗4~8周后评估生化应答。若应答良好，泼尼松（龙）逐渐减量至2.5~5 mg/d，或布地奈德减至3 mg/d，同时维持AZA治疗，每2~4周监测实验室指标。若应答阴性，需重新评估诊断并考虑二线药物。

一旦达到生化缓解，进入维持治疗。维持治疗阶段，每3~4个月监测一次实验室指标。可在继续AZA治疗的同时尝试停用激素。AZA单药治疗（AIH-1）剂量为1.2~1.6 mg/kg/d。长期生化缓解（24个月）后，需每4~6个月实验室检查1次；既往认为至少缓解3年且肝组织无炎症改变的患者，可考虑停药。

2023年，Maggiore等对117例儿童AIH患者（1型65例，2型52例）的长期随访研究[1]（中位随访20年）显示，93%的患儿转氨酶恢复正常，84%凝血酶原时间恢复正常。24%的患者在停药后获得持续缓解（中位随访7年）。30年总体生存率和自体肝生存率分别为81%和61%。研究显示AIH-1型和2型在长期预后方面无显著差异，且部分患者可不依赖肝组织学评估而安全停药，这些发现不同于我们对AIH的传统认知。

急性重型AIH的治疗与预后

急性重型AIH推荐使用泼尼松龙2 mg/kg/d（总量不超过60 mg/d），禁用布地奈德和硫唑嘌呤，每12~24小时监测实验室指标。7~14天后评估应答：若生化应答阳性，谨慎减量并考虑加用AZA（先行TPMT检测），同时每1~2周进行实验室检查；若应答不佳，需重新评估诊断，考虑二线药物，并开始移植评估。出现肝性脑病时需紧急移植评估。 一旦达到生化缓解，每3~4个月实验室检测，使用最低免疫抑制剂量维持缓解，不要停用免疫抑制剂。

Aly Fawzy等对330例AIH相关急性肝衰竭（ALF）患儿的荟萃分析[2]显示，59.7%通过药物治疗获得缓解，35.2%需要肝移植，5.2%在移植前死亡。女性患者肝移植或死亡风险显著高于男性（OR 2.5）。AIH-1型患者获得药物治疗缓解的可能性是AIH-2型的3.8倍。联合使用激素和非甾体免疫调节剂的患者获得缓解的机会是单用激素的2.5倍。

IgG4相关性自身免疫性肝炎

IgG4相关性自身免疫性肝炎（IgG4-AIH）在儿童中的临床意义尚不明确。一项最新研究的对23例儿童AIH患者的回顾性分析[3]显示，肝活检中IgG4阳性浆细胞≥10个/高倍视野的患者与典型AIH患者在临床表现和治疗反应上无显著差异，建议仍采用常规免疫抑制方案治疗。

硬化性胆管炎（SC）

硬化性胆管炎分为继发性和原发性、自身免疫性胆管炎、IgG4相关性胆管炎。儿童继发性硬化性胆管炎更多见，最常见继发于朗格汉斯组织细胞增生症。其他继发性硬化性胆管炎可由感染、胆总管结石、肿瘤、遗传性疾病或缺血性因素引起。

诊断采用儿童自身免疫性肝炎与自身免疫性硬化性胆管炎评分标准（2019ESPGHAN）：评分≥7：可能为AIH；评分≥8：确诊为AIH；评分≥7：可能为ASC；评分≥8：确诊为ASC。

儿童自身免疫性肝炎与自身免疫性硬化性胆管炎评分标准（2019ESPGHAN）

自身免疫性硬化性胆管炎的治疗方面，激素和免疫抑制剂用法同AIH。不同之处是需联合熊去氧胆酸治疗。

关于儿童PSC-IBD的管理，ESPGHAN立场文件[4]建议：IBD患儿应定期筛查GGT以发现可能的胆道疾病；MRCP是诊断PSC的首选影像学方法；未确诊IBD的PSC患儿应进行粪便钙卫蛋白筛查；熊去氧胆酸可用于胆汁淤积性肝酶谱患儿的治疗；具有AIH特征的PSC-IBD患儿可能受益于激素和抗代谢药物。

关于PSC肝移植后复发问题，日本一项回顾性研究[5]显示，13例接受肝移植的儿童PSC患者中，30.7%在中位48.9个月后出现复发。所有复发病例均伴有IBD，且诊断PSC时年龄较小。

巨细胞肝炎伴自身免疫性溶血性贫血（GCH-AHA）

流行病学

GCH-AHA以自身免疫性溶血性贫血、肝大、转氨酶异常及肝细胞多核巨细胞样变为特征。该病起病早，从3月至成人都可发病，但是约80%的患者发病年龄在6个月到2岁。未发现性别差异。自身免疫性溶血性贫血出现在肝病的临床表现之前，或同期出现。

实验室特征

直接Coombs试验阳性为混合的多克隆IgG和补体型；常见中等程度的高γ球蛋白血症，以IgG升高为主。 除了Coombs阳性外，一般很少检测到其他组织特异性或非特异性自身抗体。血清转氨酶活性升高，多数伴结合胆红素升高。通常有低白蛋白血症和凝血酶原时间延长。

组织学特征

可见肝细胞炎症，大量肝细胞肿胀呈多核巨细胞样变和淋巴细胞浸润和玫瑰花环形成；可有汇管区到汇管区或汇管区到中央小静脉的桥样坏死。部分患者纤维增生明显，假小叶形成。汇管区炎症浸润轻微，有单个核细胞和多核细胞浸润。

治疗

泼尼松（龙）（2mg/kg/d）和硫唑嘌呤（1.5～2mg/kg/d）对部分患者有效，文献报道个别患者硫唑嘌呤可用至3mg/kg/d。在泼尼松（龙）减量时，自身免疫性溶血性贫血或肝病可复发。在一些皮质激素依赖或抵抗的个例曾有使用环孢菌素、他克莫司或免疫球蛋白治疗，效果不一致。在免疫抑制治疗不能完全控制病情或需要长期使用大剂量激素的病例，一些短期的治疗如血浆置换或脾切除可改善自身免疫性溶血性贫血。

利妥昔单抗是近年来一线治疗失败的良好挽救药物，大部分患者使用一个疗程后得到缓解，继续激素联合硫唑嘌呤巩固后获得停药，但也有报道利妥昔单抗后继续恶化最终死亡。

预后以及肝移植

早期文献有20%～50%经治疗的患儿因肝衰竭、继发感染或不明原因的神经系统并发症而引起死亡。引入利妥昔单抗治疗后，预后明显好转。对起始治疗反应满意的病例，可在3～5年后停药而无复发。在停止治疗后，肝穿刺组织学检查可正常。

巨细胞肝炎伴自身免疫性溶血性贫血移植后有肝细胞巨细胞样复发的可能，在疾病早期出现肝衰竭或者复发出现肝衰竭的病人是否建议肝脏移植治疗存在不同意见。

王建设教授团队对20例GCH-AHA患儿的研究[6]显示，含利妥昔单抗方案组完全缓解率达100%，显著高于常规方案组的73.3%，且达到缓解的时间更短（6个月 vs. 14个月）。但40%的利妥昔单抗治疗患儿出现复发，需加用免疫球蛋白或他克莫司。

新生儿狼疮综合征（NLS）

NLS是一种获得性自身免疫性疾病，以母婴血中均有抗SSA 抗体和（或）抗SSB 抗体阳性为重要的血清学标志。病因尚不十分明确，很可能母体抗蛋白复合物SSA/RO和SSB/LA的自身抗体IgG通过胎盘是诱导胎儿组织损伤的关键。可累及一个或多个器官，暂时性皮肤狼疮和/或永久性先天性心脏传导阻滞为主要表现。20%～40%的患儿肝大、黄疸和转氨酶异常，多发生于生后数周，个别严重者发生肝衰竭；10%～20%的病人有血小板减少，偶见消化道出血。

单基因遗传病

APECED相关性肝炎

AIRE基因双等位突变导致的APECED综合征可能伴发肝炎（APAH）。美国一项43例APECED患者的研究[7]显示，18例（41.9%）发生APAH，诊断中位年龄7.8岁。APAH患者更常出现肠道功能障碍（94%）、APECED皮疹（89%）和肺炎（61%）。组织学显示中度至重度炎症活动，但对免疫调节治疗反应良好。

TNFAIP3基因变异与AIH

Sindhu Pandurangi等报道了4例TNFAIP3基因致病性变异导致的儿童AIH[8]。这些患者除肝脏表现外，还可伴有黏膜溃疡、皮疹等自身炎症表现，且有家族自身免疫病史。研究提示对于年轻发病、有家族史或伴有其他自身免疫表现的AIH患者，应考虑TNFAIP3等基因检测。

鉴别诊断

STAT1 c.821G>A（AD）突变导致的免疫缺陷病31C型可表现为AIH样肝炎。一例10岁女性患者表现为反复呼吸道感染伴转氨酶升高，IgG升高（15.7g/L），ANA弱阳性，激素治疗有效但减量易复发，最后基因检测确诊STAT1缺陷症。这提示对于非典型AIH患者，应考虑原发性免疫缺陷的可能。

此外，最新观点[9]强调，对于年轻发病、有家族史或伴其他系统表现的AIH患者，应考虑进行基因组检测以排除单基因病因。这些疾病可分为单基因AIH、自身炎症性疾病、原发性免疫缺陷和原发性免疫调节障碍等类型。

肝铜含量在儿童自身免疫性肝病中的意义

Jeremy S Nayagam等对104例儿童自身免疫性肝病的研究[10]显示，51%的患者肝铜含量升高（>50 μg/g干重），但与疾病亚型、年龄或肝纤维化程度无关。肝移植患者（10%）的肝铜含量较高，但多因素分析未显示其与移植需求相关。在8例进行ATP7B基因检测的患者中未发现致病突变。提示Wilson病和AIH的鉴别诊断非常重要。

总 结

儿童自身免疫性肝病的疾病谱与成人不同。儿童期AIH表现模式多变，自身抗体水平低于成人，LKM1阳性比ANA/SMA阳性患者更易发生急性肝衰竭，并且在停药后更易复发。ASC一般发生在不伴有炎症性肠病的情况下，需要胆道造影诊断，皮质激素治疗可改善临床及生化指标。GCH-AHA仅见于儿童，利妥昔单抗可显著改善预后。单基因遗传病的不断发现为诊断和治疗提供了新方向。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1.J Hepatol. 2023 May;78(5):893-895. doi: 10.1016/j.jhep.2023.02.017.

2.Aly Fawzy et al. Liver Int. IF: 6.0Q12024 Aug;44(8):1797-1807. doi: 10.1111/liv.15943

3.PoLJ PATHOL 2024;75(2):153-156

4.JPediatr Gastroenterol Nutr.2024 Dec 31;80(2):374-393.doi:10.1002/jpn3.12378

5.Pediatric Transplantation, 2025

6.XY Zhang，JY Gong, JS Wang, J-Y Feng, L Chen, XB Xie, Y Lu. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2024Aug;48(7):102392.doi:10.1016/j.clinre.2024.102392.

7.HEPATOLOGY,VOL.73,NO.3,2021

8.J Hepatol.2023 Oct 17;80(1):e26-e28.

9.J Hepatol.2024 Oct;81(4):e151-e152.doi:10.1016/j.jhep.2024.04.021

10.J Pediatr Gastroenterol Nutr.2023 Feb 1;76(2):e21-e26.

专家简介

王建设 教授

复旦大学附属儿科医院

复旦大学附属儿科医院主任医师，教授，博士生导师，复旦儿科医联体金山医院儿科主任。曾担任中华医学会感染病分会委员、全国小儿感染和肝病学组组长、中国医师协会感染病医师分会委员等；担任中华儿科杂志、中华传染病杂志、World Journal of Gastroenterology、中华临床感染病杂志、中华实用儿科临床杂志中华实验和临床感染病杂志（电子版）等杂志编委。主持多项国家自然科学基金、教育部引智项目等，参与国家重大科技专项和上海市重点学科建设项目的研究工作，在国际上率先鉴定MYO5B缺陷引起的胆汁淤积症及多种儿童肝病新表型。获美国肝病研究学会（AASLD）儿科肝病研究奖（Pediatric Fellow Research Award）、上海市优秀博士论文奖、复旦大学校长奖等奖励。擅长儿童各种疑难肝脏病，包括遗传代谢性、病毒性、自身免疫性、脂肪性等肝病的诊断和治疗。