儿童IgA肾病发病机制究竟有哪些？该怎样进行干预和治疗？
更新时间：2025-04-10 19:03 浏览量：3
IgA肾病是全世界最常见的原发性肾小球疾病，也是发展为终末期肾病（ESRD）最常见的原因，IgA肾病复杂的发病机制尚不完全明确，近年来对其的认识取得了显著进展，包括多重打击机制模型、基因遗传位点、补体激活等多种因素。
IgA肾病缺乏有效的特异性治疗，尤其对儿童IgA肾病的治疗尚无统一规范，本文从发病机制及临床干预方面对儿童IgA肾病的研究进展进行综述。
过去十多年的临床及实验室研宄普遍认为IgA肾病是一 种自身免疫性疾病， 其多重打击发病机制由遗传和环境因素共同参与。
IgA肾病确诊的依据为肾活检系膜区IgA或IgA为主的免疫复合物沉积。 大量研究实IgA肾病系膜区沉积的免疫复合物来源于含IgA的循环免疫复合物。
多重打击机制模型人类IgA有IgA l和IgA2两个亚型， 人血清IgA主要是IgA l ， 在I gA l重链的铰链区（ HR ） ， 含有与3 －6个丝氨酸或苏氨酸连接的O － 多聚糖， IgA2则缺乏0 多聚糖。
与健康人对比证实0 － 糖基化异常只存在于IgA肾病患者的外周血IgA l中。 在系膜区沉积IgA仅为IgA l亚型， 人血清中IgA l末端的N－ 乙酰半胱氨酸（ G alNAc ）可被肝细胞释放的脱唾液酸糖蛋白受体（ A SGP －R ） 识别， 而在肝脏迅速分解。
IgA l分子O － 糖基化异常造成Gd －IgA l增多 （ H it l ） ， 家族性研究证实单 纯的Gd－I gA l水平增高并不足以引起IgA肾病， 需要额外的辅助因子触发免疫复合物的形成。
Gd－IgA l水平增高可引起自身兔疫反应， 此时Gd－I gA l上的G alNA c可作为自身抗原， 被产生的抗多聚糖抗体识别 与抗聚糖IgG或IgA抗体）结合， 形成循环免疫复合物（ H it 3 ），A S GP－R无法识别并分解这些免疫复合物。
体积过大的免疫复合物因不能通过内皮细胞间隙进入肝窦周间隙（狄氏间隙） 而分解， 只能从间隙较大的肾小球毛细血管滤过而沉积在系膜细胞， 刺激系膜细胞增殖、 细胞外基质成分增多、 细胞因子或趋化因子（如IL－ 6、TGF－ p ）增生 从而引起肾损伤（ Hit 4 ） 。
IgA肾病的循环免疫复合物可分为高分子量免疫复合物（>800kDa）和低分子量免疫复合物（≤800kDa）两种。
研究证实高分子量免疫复合物可促进人系膜细胞增殖，低分子量免疫复合物则对其有抑制作用。
IgA肾病患者循环免疫复合物及系膜免疫沉积物中的多聚Gd-IgA1的组织来源尚不清楚，Gd-IgA1可能来源于呼吸道和/或消化道的粘膜组织，局部感染可能促进Gd-IgA1生成；感染时骨髓中的IgA生成细胞会分泌大量单体IgA1和少量聚合体IgA1。
IgA肾病存在明显的地域和种族差异，最多见于东亚，中东国家也较常见，在非裔中非常罕见。
研究发现 IgA肾病患者及其一级亲属Gd-IgA1 水平较正常对照组明显增高，而其配偶与正常对照组无差别。IgA1半乳糖缺乏在IgA肾病患者亲属中存在高度遗传性。
此外,KirylukK等的研究首次发现血清Gd-IgA1水平在儿童IgA肾病的高度遗传性。
这些研究证实循环Gd-IgA1水平在成人家族性和散发性IgA肾病以及儿童IgA肾病中都存在遗传性，家族性IgA肾病有进展为肾衰竭的风险，其预后不良，但这仍然存在争议。
对IgA肾病家庭首次成功应用全基因连锁分析确定了呈常染色体显性遗传的6p22-23染色体上的重要结合峰值。后续连锁研究报告了更多的在其他几个位点的结合峰，证明了重要的基因异质性。
相关途径包括抗原加工和表现（MHC区域）、补体系统（CFHR1/3和ITGAM-ITGAX位点）、粘膜IgA生成的调节（TNFSF13和LIF/OSM位点）以及抗病原体的先天性免疫（DEFA、CARD9、ITGAM-ITGAX和VAV3位点）。
GWAS风险等位基因的累积负荷在发病时与年龄呈负相关，其区域分布的特点高度提示多点适应，且基因风险与当地病原体的变异（尤其是寄生虫的多样性）关系紧密，这提示宿主肠道致病菌可能参与IgA肾病基因图谱的形成。
这一发现成为潜在治疗干预的新靶标。此外，C1GALT1编码了一种半乳糖转移酶，在糖原O-糖基化过程中有重要作用的，其变异可影响人Gd-IgA1水平。
一些发现IgA肾病与上呼吸道感染（尤其是扁桃体炎和咽炎）相关，IgA肾病患者通常在粘膜感染后出现肉眼血尿，这些感染可能与IgA和Gd-IgA1产生增多有关。
研究显示某些细胞因子如IL-6、IL-4、白血病抑制因子（LIF)可增加IgA肾病患者Gd-IgAI的生成。
IL-6等细胞因子的经典转录因子STAT3也可能在Gd-IgA1的生成中起关键作用7，IgA肾病患者可能通过STAT3参与的通路的信号改变增加Gd-IgA1的产生。
此外,其他其他B-细胞刺激因子也可能促进Gd-IgAI的生成，B细胞活化因子（BAFF）属于肿瘤坏死因子家族，存在于IgA肾病患者外周血中，研究表明IgA肾病患者扁桃体及外周血中记忆B细胞数较正常人高，切除扁桃体后记忆B细胞数明显减少，且与蛋白尿相关。
在肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化程度更重的IgA肾病患者中，血清BAFF水平明显增高。可见B细胞对IgA肾病有促炎作用。增值诱导配体APRIL是T细胞依赖的IgA分泌浆细胞中的相关分子，也参与IgA1向IgA2的类型转换。
APRIL在某些IgA肾病患者血清中的水平增高，BAFF是APRIL的受体，过表达BAFF可引起小鼠肾小球系膜区IgA沉积。
因而APRIL和BAFF信号可能参与IgA肾病的发病机制，且二者可能为潜在的药物作用靶点。
IFN-Y及其多态性与IgA肾病进展相关[21]，IFN-Y、TGFβ和IL-10在IgA肾病发病机制中互相影响，扁桃体副流感嗜血杆菌（HP）感染以及其他细菌、病毒感染亦可增加IgA的生成。
Gd-IgA1免疫复合物在系膜区沉积后，补体激活最为常见。多项研究证实补体的异常调节在IgA肾病中的重要性。IgA肾病系膜区通常伴有补体C3的沉积，补体激活途径有三种：经典途径（CP）、旁路途经（AP）和凝集素途径。
IgA1的积累主要通过旁路途经和凝集素途径激活补体级联反应。IgA肾病患者肾活检标本中可找到C3及其分解产物如备解素、凝集素和纤维胶凝蛋白。
体外实验证实聚合体IgAI通过与甘露糖凝集素（MBL）相结合激活补体途径。经典途径由含IgG和/或IgM的免疫复合物引发，这也是很多自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）的共同特征。
这一途径的组成成分在肾小球很少能观察到（常由C3自发水解发动，活化表面上的C3b共价结合可有效促进此过程。
补体激活可通过旁路途经引起I因子、H因子和补体受体1诱导的C3蛋白水解片段（比如iC3b和C3d）的累积，这些片段在IgA肾病患者的血清水平增加，有研究发现其与组织学损伤严重程度及疾病进展相关，70%的儿童肾病患者C3分解产物的循环水平也会增加。
体外实验已证实IgA可激活旁路途经，固相化人IgA中的Fab片段可在旁路途经特定环境下激活C3[24]。IgA调控的旁路途经激活机制仍未完全明确，但认为其需要C3转换酶的稳定。
凝集途径需要特异性识别糖基模式（N-乙酰葡糖胺）并与MBL结合，从而引发类似经典途径的活化级联反应。补体激活为补体抑制剂的应用n提供了新的生物标志物及机制。
与成人患者相比，儿童IgA肾病患者确诊时多表现为肉眼血尿、低血压及较好的肾功能，但蛋白尿水平相似。
肾活检病理上以系膜和内皮增生更常见，节段性肾小球硬化、肾小管间质损伤及新月体形成则多见于成人。分析报道儿童与成人IgA肾病的病理和蛋白尿关系相似。
儿童IgA肾病治疗缺乏统一规范，各临床中心应用的治疗大多基于蛋白尿的严重程度及肾活检组织病理学发现。轻度尿检异常、血压及肾小球滤过率（GRF）正常的患者通常预后良好，只需定期监测即可。
对于其他患者治疗方法有限，包括通过肾素血管紧张素系统（RAS）阻断剂减低蛋白尿、应用鱼油和制剂如糖皮质激素、细胞毒性药物、抗代谢物及免疫调节剂。
IgA肾病是自身免疫性肾病，免疫抑制治疗可能对其有效，可减轻IgA肾病蛋白尿，并缓解肾功能减退，显著降低其发展为ESRD的风险，最常用的药物方案为硫唑嘌呤（AZA）联合糖皮质激素和ACEV/ARB。
基于我国患者和短期RCT研究证实，与激素治疗相比，应用AZA、霉酚酸酯（MMF）、来氟米特（LET）和环磷酰胺（CTX）对缓解IgA肾病患者蛋白尿效果显著。
尽管研究证实糖皮质激素可降低IgA肾病发展为ESRD的风险，中到重度蛋白尿表现的IgA肾病最佳治疗方案仍不明确。
中度蛋白尿表现的IgA肾病糖皮质激素钙调蛋白抑制剂如环孢素A和他克莫司可通过抑制T细胞中各种基因的转录抑制免疫反应。
与成人相比，免疫抑制剂在儿童IgA肾病患者更常用。日本儿童IgA肾病治疗研究组的研究显示发现糖皮质激素和硫唑嘌呤联合治疗对儿童IgA肾病患者的肾功能有积极意义。
CTX是肾病综合征型儿童IgA肾病治疗的首选免疫抑制剂。近期我国的一项研究发现霉酚酸酯（MIMF）对激素依赖的肾病综合征型IgA肾病患儿有效。
全国儿童常见肾脏病诊治现状调研工作组的研究显示，我国对肾病综合征型IgA肾病患儿的治疗以口服激素最多,对急进性肾炎型治疗则多采用口服激素、静脉甲泼尼龙及CTX联合治疗。
非免疫抑制治疗包括鱼油、抗凝药、降压药及扁桃体切除术。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）是治疗IgA肾病最有效的非免疫抑制治疗，也是KDIGO指南推荐的有明确证据的治疗，其推荐对蛋白尿在0.5-1.0g/d·1.73m²范围的IgA肾病患儿予以ACEI或ARB治疗。
国内对于血尿蛋白尿型儿童IgA肾病患者最常用ACEI或ARB类药物治疗。
研究证实对于孤立性血尿型国内亦多采用ACEI或ARB类药物治疗，其次为雷公藤制剂及激素，但国内研究及指南对于单纯镜下血尿表现的建议动态观察，ACEI或ARB类药物治疗在肾病综合征型仅次于激素。
ACEI和ARB两种药物对IgA肾病预后的影响有无差别尚无定论。儿童IgA肾病患者血清中氧化应激水平增加，氧化应激与儿童IgA肾病的进展相关，早期应用ACEI治疗可显著降低血清氧化应激水平。
对于鱼油的应用国内指南中并无明确推荐，研究发现与对症治疗组相比，应用鱼油能降低血肌酐：与ACEI+ARB治疗相比鱼油+ACEI+ARB组肌酐清除率显著增高，24小时尿蛋白显著降低。
抗凝剂与安慰剂或空白对照组相比较，对IgA肾病的预后并无明显差别，但与其他药物（如ACEI类药物）联合治疗时可明显改善24小时尿蛋白，长期使用抗凝剂可能预防其发展为终末期肾功能衰竭，但KDIGO指南并不推荐用抗血小板药。
IgA肾病患者常在上呼吸道感染后出现肉眼或镜下血尿，因此人们认为扁桃体感染和IgA肾病相关，研究显示单用扁桃体切除术或联合激素治疗均可有效缓解血尿，并可能预防ESRD。
在扁桃体切除术联合类固醇激素冲击治疗得到开展，虽然有多中心研究发现此治疗方法可能有降低尿蛋白的作用，但对肾功能预后的影响尚不清楚，仍需多中心临床试验进一步阐明。
随着对IgA肾病机制尤其是粘膜免疫及B细胞活化的作用的进一步了解，促成了一些二期、三期临床试验的开展，并取得了初步进展，SmerudHK等对IgA肾病患者应用6个月肠溶布地奈德，并随访了3个月后发现，肠溶布地奈德可降低蛋白尿、稳定肾功能。
此外对B细胞消耗或抑制、脾酪氨酸激酶抑制剂及蛋白酶体抑制剂的相应研究也正在开展。
异常糖基化的IgA在IgA肾病发病机制中作用关键，近年对于遗传因子在机制中的作用及其作为靶向治疗的意义受到更多关注。
但对于IgA肾病的机制及治疗的研究仍需要大样本、多中心的前瞻性临床研究，尤其是对儿童IgA肾病的治疗，尚无特效治疗，且激素及免疫抑制剂治疗的长期疗效及预后仍有待进一步研究。
