姜黄素拮抗重金属镉、铅毒性机制的研究进展
更新时间：2024-11-08 14:30 浏览量：4
我国镉污染稻田面积逐年扩大[1]，我国儿童铅中毒流行率较高[2]。非职业接触镉、铅主要通过吸烟及食物链途径进入体内并蓄积于脏器或骨骼中，严重威胁人们的生命健康。它们会替代生物体内必需的微量元素，如钙和锌，导致神经兴奋性调节和记忆储存受到影响，及体内锌稳态失衡。还会在体内引发氧化应激和生成活性氧，导致生物大分子氧化损伤，引发葡萄糖、脂质代谢紊乱。这些后果严重影响心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）、肿瘤、糖尿病和神经退行性疾病等慢性疾病的发生和发展。
中医药在治疗重金属中毒方面有着深厚的历史积淀。《本草纲目》《五杂俎》等记载了使用土茯苓和绿豆、陈土、甘草汤等来解汞和铅毒的方法。近年来，中医药在拮抗重金属镉、铅中毒方面的应用得到了广泛关注和研究，显示出不良反应小、适用于慢性中毒的优势。姜黄为姜科姜黄Curcuma longa L.的干燥根茎，临床上已用于胆汁淤积、肝脏疾病、厌食的治疗。其主成分姜黄素具有多种药理功效，如抗病毒、抗癌、抗氧化等。在重金属镉、铅解毒方面，姜黄素的研究更多集中在其抗氧化和抗炎机制，其也被发现能够维持疾病发生中锌稳态、脂联素表达水平。本文通过综述国内外关于姜黄素拮抗镉、铅作用机制的研究，为相关药物开发提供有力依据。
1 重金属镉、铅对疾病的影响
1.1 重金属镉、铅与肿瘤
国际癌症研究机构先后将镉、铅列为人类致癌物，与肾癌、前列腺癌、胰腺癌的发生发展存在关联[3]。其致癌的主要机制包括氧化应激、炎症、细胞增殖、DNA损伤、DNA修复系统受损、DNA甲基化异常等。镉、铅诱导氧化应激，产生过量活性氧，损伤DNA分子，影响基因表达。已证明镉可破坏DNA的2种修复机制。镉可取代锌与肿瘤抑制蛋白p53结合，破坏其结构的稳定，从而干扰DNA损伤的修复[4]。最近研究表明，镉和铅具有雌激素样作用，能够诱导细胞增殖并增强雌激素调控基因的转录与表达。这一发现揭示了镉和铅可能通过模拟雌激素的功能，进而诱导雌激素依赖型乳腺癌的发生，为乳腺癌的发病机制提供了新的视角[5]。
1.2 重金属镉、铅与糖尿病
国际糖尿病联盟曾报道称，全球糖尿病患者数量呈上升趋势，可能与环境化学物质污染有关。镉通过影响代谢相关的胆汁酸、氨基酸等引起肠道微生物组和代谢组发生变化，介导2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的发生[6]。镉可影响脂肪生成和分解相关基因的表达，促进脂肪积累和炎症，引发胰腺损伤和胰岛素分泌障碍，加速糖尿病发展[7]。镉还会影响脂肪细胞分泌激素水平如脂联素、瘦素，引起糖脂稳态紊乱[8]。Daniel等[9]发现铅可干扰胰腺β-细胞内Ca2+的正常生理作用，进而下调环磷酸腺苷的水平，并抑制线粒体三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的生成。这些效应共同抑制了β-细胞的增殖、降低了胰岛素的分泌，从而为铅暴露与糖尿病发病风险之间的关联提供了科学依据。
1.3 重金属镉、铅与CVD
CVD是全球范围内导致死亡的主要原因，镉、铅被证实是冠心病的危险因素，镉、铅抑制一氧化氮合成酶活性，减少一氧化氮的产生导致血压升高[10]。铅取代钙离子与钙调素结合，血管收缩过度，引发高血压；铅还可影响对氧磷酶1和高密度脂蛋白的活性，促进动脉粥样化（atherosclerosis，AS）发生和发展。镉通过刺激单核细胞和巨噬细胞的过量产生，破坏内皮细胞的完整性，并促进平滑肌细胞的增殖，进而增加促炎因子的释放，加速AS的发生和发展[11]。此外，临床研究表明，镉和铅对脂联素具有不良影响，与内皮细胞功能障碍密切相关，进一步揭示了镉、铅在CVD发病过程中的潜在作用机制[12]。
1.4 重金属镉、铅与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）
随着人口老龄化不断增长，AD与相关痴呆症已逐渐成为我国高度关注的问题。经实验、流行病学研究的深入探索，发现镉、铅具有显著的神经毒性，与认知功能障碍和认知能力下降密切相关。其诱导神经元的氧化应激、炎症、细胞凋亡，甚至在动物大脑中引发AD标志性病理变化，如β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的积累和微管相关蛋白tau的缠结[13]。值得注意的是，镉对脑部转录组的干扰呈现出显著的性别差异及载脂蛋白E基因型的特异性影响[14]。因此，预防和控制镉、铅暴露是预防老年人痴呆发生和发展的重要手段之一。
2 重金属镉、铅引发疾病的机制
2.1 促进氧化应激和炎症反应
氧化应激是由于细胞内氧化还原平衡失衡而产生的一种状态，导致有害自由基的过度产生，从而损伤细胞的生物分子。镉和铅可以促进氧化应激的形成，可能是由于其干扰了细胞内的抗氧化防御系统，如降低了抗氧化酶的活性或影响抗氧化分子的生成。与氧化应激密切相关的是炎症反应。重金属镉、铅诱导的氧化应激反应可激活炎症信号通路，导致炎性因子的释放和炎症介质的增加。因此，镉和铅诱导的氧化应激可能加剧炎症反应的发生，进一步影响相关疾病的发生与发展。
2.2 促进细胞凋亡
细胞凋亡是一种程序性的细胞死亡过程，在维持组织和器官结构的稳态中具有重要作用。长期暴露于镉和铅等环境污染物可能导致细胞凋亡的增加，这可能与多种机制有关。研究显示重金属镉、铅通过增加细胞内氧化应激水平和自由基过度产生、增加线粒体通透性、影响细胞内信号通路促进凋亡蛋白表达、干扰细胞周期正常调控等途径促进细胞凋亡。Lu等[15]发现镉诱导氧化应激并调磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/缺氧诱导因子-1α信号通路，影响线粒体功能，导致猪淋巴结细胞凋亡的增加。Zhou等[16]发现铅可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）/多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）途径诱导小鼠睾丸间质TM3细胞凋亡。细胞凋亡可能对组织和器官的功能产生负面影响，甚至在长期暴露情况下可能与疾病的发生和发展相关联。
2.3 破坏锌稳态
锌是人体中不可缺少的微量元素，参与细胞周期、细胞凋亡、DNA及蛋白质折叠和功能发挥。锌稳态是锌元素在生物体内维持一个相对稳定的水平和浓度，对于维持生物体正常生理功能、预防和治疗相关疾病具有重要意义。锌稳态失衡会增加高血压、AS的发生风险[17]，影响糖尿病发展[18]，促进肿瘤[19]、AD[20]的发生与发展。锌稳态受到锌转运蛋白ZIP家族、ZnT家族和金属硫蛋白（metallothionein，MT）的主要调控，二价金属离子运蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）和钙离子通道也参与锌的运输。
重金属镉和铅的暴露会破坏锌稳态，镉和锌具有相似的化学结构和电荷，二者在运输过程中存在竞争关系，其中DMT1对锌的亲和力低于镉[21]。重金属镉、铅不仅通过与锌竞争，还影响细胞膜上的ZIP或ZnT阻断锌吸收和运转来破坏锌稳态，进而诱导细胞毒性，如镉激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65/p50和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号促进ZIP8表达，对血管内皮细胞产生毒性作用[22]。因此，破坏体内锌稳态平衡是重金属镉、铅致病机制之一，这对于目前重金属污染环境的背景下预防和治疗相关疾病有重大意义。
2.4 干扰糖脂代谢
体内糖脂代谢紊乱会引起糖尿病、肥胖、CVD等代谢综合征。重金属镉、铅通过多种途径干扰体内糖脂代谢，包括胰岛素抵抗、干扰葡萄糖转运和利用、脂质合成和分解不平衡、影响代谢激素的产生和信号传导及氧化应激损害脂质分子的结构和功能。
重金属镉、铅暴露后下调胰岛素受体表达或影响胰岛素受体底物磷酸化和激活，加速胰岛素抵抗。还干扰胰岛素信号通路的关键效应分子葡萄糖转运蛋白4的表达和功能，导致葡萄糖代谢紊乱，增加糖尿病等代谢性疾病的风险[23]。多项横断面研究显示重金属镉、铅暴露水平与体质量指数、血脂异常呈正相关，增加动脉粥样化等CVD风险。镉、铅可直接或间接影响脂质合成或分解相关基因表达。铅可还促进脂肪合成和葡萄糖代谢基因的DNA甲基化，导致肝脏或血清中脂质合成的增加[24]。另外，已有前瞻性队列研究和实验性研究表明重金属镉、铅暴露诱导脂肪细胞分泌的脂联素、瘦素等表达水平下降，Wang等[25]首次报道镉与低水平高相对分子质量脂联素有关。
2.5 破坏肠道健康环境
重金属镉、铅主要通过吸入或口服进入人体，随后被吸收到肠道黏膜细胞中，进入血液循环，并分布到各个组织和器官。它们通过破坏肠黏膜屏障、影响肠道微生物群平衡、引起氧化应激和激活炎症反应等途径，损害肠道环境，增加肠道屏障的通透性。镉和铅可能干扰胆汁酸的分泌，导致肠道微生物群失衡。
近年的研究表明，多种金属转运蛋白参与肠道对重金属镉、铅的吸收。前文已提到镉、铅除与MT结合外，还与维持体内平衡的必需元素竞争性结合金属转运蛋白。经实验验证，随着口服镉的增加，肠道组织中镉的浓度，尤其是十二指肠中的镉浓度显著增加，ZIP14、DMT1和铜转运蛋白ATP7A的基因表达也会增加。此外，ZIP14和DMT1阳性位点分布在十二指肠组织中的杯状细胞、可吸收上皮细胞和固有层附近[26]。这意味着金属转运蛋白在调节肠道吸收和转运重金属镉、铅过程中发挥的重要作用。
3 目前治疗和预防重金属镉、铅中毒的药物缺陷
针对镉、铅中毒的治疗药物常见的是螯合剂，如乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）、依地酸钙钠、二巯基丁二酸等，这些螯合疗法可能造成必需金属元素（锌、铜）的丢失且产生呕吐、肝肾损伤、神经损伤等毒性作用[27]。Ravalli等[28]探讨了多项EDTA在CVD、糖尿病患者中应用效果的研究，发现螯合疗法对疾病治疗有益，但其效果并未得到所有研究的证实，且可能存在一定的风险。
重金属镉、铅暴露环境下容易取代人体中的锌元素，加速疾病的发生与发展，笔者认为在重金属镉、铅环境污染的背景下，相关疾病的治疗和预防药物应考虑药物是否能够调控锌稳态这一问题，尤其是癌症化疗药物。癌症晚期患者往往缺乏锌，锌对于癌症患者的免疫系统恢复具有重要作用[29]，但研究发现，化疗药物会干扰锌吸收和运转。化疗药物顺铂损伤近端肾小管功能障碍，减少对微量元素的重吸收，造成大鼠体内锌元素失衡[30]。阿霉素干扰调节锌的转运蛋白活性使血浆和心脏游离锌水平和心脏总锌水平显著降低[31]。同时，锌稳态失衡也会影响化疗药物的药效。早期研究发现，锌缺乏环境下紫杉醇化疗药物诱导人前列腺癌LNCaP细胞周期阻滞、细胞凋亡的敏感度下降[32]。
为此，开发一种安全有效的、能够维持锌稳态的药物对于预防和治疗镉、铅暴露下，引发镉、铅中毒或诱导肿瘤、代谢性疾病、老年痴呆等相关疾病发生与发展具有重要意义。
4 姜黄素拮抗重金属镉、铅污染的作用机制
重金属镉、铅可通过血液、肠道等途径吸收并造成伤害，不仅破坏组织或细胞的抗氧化平衡，促进自由基活跃、激活NF-κB、JNK磷酸化并抑制细胞自噬，加快神经炎症、动脉粥样硬化的发生与发展；重金属镉、铅还可取代锌与锌转运蛋白结合且破坏脂肪细胞分泌，从而影响代谢综合征、癌症、神经退行性疾病的发生与发展。
姜黄素作为一种天然的抗氧化剂，其拮抗重金属镉、铅污染具有以下几种机制：（1）姜黄素的酮-烯醇互换结构能够螯合血液、肠道和组织等场所中存在的重金属镉、铅，减少吸收；（2）姜黄素的酚羟基作为氢供体可阻断自由基的链式反应，并上调抗氧化水平，起到抑制重金属镉、铅引起的氧化应激的作用；（3）姜黄素通过下调或抑制重金属镉、铅诱发的炎症因子的产生和炎症通路的激活，恢复细胞自噬来保护镉、铅引起的细胞凋亡；（4）姜黄素通过保护锌转运蛋白来维持体内锌稳态平衡、抑制JNK激活来提高脂联素水平，从而改善重金属镉、铅诱导相关疾病的发生与发展。
4.1 螯合重金属
螯合作用是化学键合的过程，是金属离子以配位键与同一分子中2个或更多的配位原子（非金属）连接而形成含有金属离子的杂环结构（螯环）的化学反应过程。姜黄素是一种以酮式（含β-二酮结构，又称姜黄素K）或烯醇式（含β-酮-烯醇结构，又称姜黄素E）形式存在的互变异构体。其中，姜黄素E是带正电金属最理想的螯合剂，β-酮-烯醇部位最有可能形成金属螯合物，同时β-二酮也是姜黄素的一个金属螯合中心（图1-A）[33]。金属与姜黄素的β-酮-烯醇螯合的过程中，烯醇的质子被金属取代，可以形成比例为1∶1或1∶2的金属-姜黄素螯合物（图1-B）[34]。Daniel等[35]通过电化学探究姜黄素与镉和铅之间的相互作用，发现姜黄素与镉、铅离子形成的配合物的还原电位比单独金属离子更负，表明相互作用力强，形成更稳定的金属-配体复合物。姜黄素对肠道、血液或组织中镉、铅进行螯合，减少镉、铅的吸收，减轻神经系统的毒性和组织损伤。Tubsakul等[36]研究表明姜黄素能够降低暴露镉或铅后的大鼠血液、肝脏、肾脏、主动脉重金属镉和铅积累。Abubakar等[37]构建铅诱导神经毒性模型，发现姜黄素能够降低大鼠小脑中的铅浓度，提示其具有潜在的螯合特性。
4.2 抗氧化作用
镉、铅通过阻断线粒体电子传递或其他方式使生物体内产生活性氧，活性氧容易与其他物质发生氧化反应，使细胞内生物分子发生不同程度的损伤。姜黄素的抗氧化作用得益于其β-二酮与酚羟基可以捕获或清除自由基，包括超氧阴离子、活性氧、活性氮等。研究表明，与金属-姜黄素1∶2的配合物相比，金属-姜黄素配合物1∶1在清除超氧阴离子自由基上更活跃，但清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基的活性较低[34]。姜黄素经扩散进入大鼠成肌L-6细胞膜内阻止了过氧化二异丙苯诱导的活性氧化合物生成，Barzegar等[38]还通过比较研究发现姜黄素清除活性氧的活性不仅是因为2个酚羟基作为氢原子供体，β-二酮部分的亚甲基（CH2）亦可作为氢供体，能够更好阻断活性氧的链式反应。
姜黄素的抗氧化作用还表现在提高体内抗氧化活性以抵抗体内受到的氧化应激。分子对接结果表明镉、砷化合物与超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）结合后降低SOD的活性。而姜黄素能与SOD的组氨酸His61和His78建立氢键，使SOD与砷、镉的亲和力降低，恢复SOD活性[39]。
抗氧化途径是姜黄素拮抗重金属镉、铅毒性机制研究中占比最多的研究。近年来的研究主要集中在大脑疾病[37,40-46]、CVD[36,47-48]、生殖系统疾病[49-51]、肝脏肾脏疾病[39,52-57]模型的实验中，结果均显示姜黄素可提高动物体内血清或组织的抗氧化酶水平并改善疾病模型的病理指标，从而展现出姜黄素减轻镉、铅诱导疾病水平的效果。另外，近年来姜黄素或姜黄素纳米制剂还被用作天然肥料，减少植物非生物胁迫带来的氧化损伤。
4.3 抗炎作用
炎症是人体对有害物质入侵的一种防御反应，但炎症也会对组织产生损伤。镉、铅诱导炎症发生的途径有上调炎症因子水平、激活NF-κB、JNK的磷酸化、调节自噬等。姜黄素作为一种天然的抗炎性多酚类成分，可抑制镉、铅诱发的促炎因子表达或炎症通路而发挥抗炎作用。姜黄素200 mg/kg能够显著抑制镉、砷联合诱导的大鼠肝脏促炎因子NF-κB、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）活性升高[39]。多项研究均表明姜黄素可减少镉处理组大鼠大脑和血液中的乙酰胆碱酯酶活性、腺苷脱氨酶活性，从而增加乙酰胆碱和腺苷参与抗神经炎症反应，有效阻止镉介导的记忆损伤[58-60]。Namgyal等[42]研究发现，姜黄素40～160 mg/kg能够显著减轻促炎因子对环腺苷酸反应元件结合蛋白的抑制作用，并防止镉引起的神经元损伤。此外，还发现姜黄素介导血红素氧合酶-1激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化应激元件（antioxidant response element，ARE）表达，改善镉诱导的肾损伤[61]。
姜黄素在铅诱导的疾病中也发挥抗炎作用。铅通过信号通路JNK/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途径引起活性氧激活NF-κB易位至细胞核启动炎症基因转录。姜黄素能够抑制NF-κB抑制蛋白激酶、NF-κB、JNK和p38 MAPK磷酸化和减少炎症因子产生，发挥对铅诱导脑部炎症、肝脏或肾脏急性炎症损伤的保护作用[43,62]。PI3K/Akt/糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）信号通路与免疫应答和炎症相关，Goudarzi等[44]发现姜黄素40、80 mg/kg可能通过该通路激活Akt表达，下调GSK-3β来保护铅诱导的神经退行性疾病，同时抑制IL-1β和肿瘤坏死因子-α。经姜黄素处理后，鱼体内铅诱导的NF-κB p65的表达减弱[54]。
研究还发现，镉、铅可以抑制细胞自噬，加剧炎症。姜黄素能通过抑制Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）或激活腺苷酸活化蛋白激酶/mTOR来恢复自噬[63]，或抑制信号通路酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号转导与转录激活因子3减少镉导致的M1型巨噬细胞极化和相关炎症因子表达。体内、外研究也证实，姜黄素能抑制镉导致AS模型小鼠主动脉根部M1型巨噬细胞上调，促进抗炎的M2型巨噬细胞表达[63-64]。总之，姜黄素对镉、铅引起的细胞损伤和炎症有保护作用。
4.4 维持锌稳态
姜黄素通过增强宿主细胞防御系统，使机体更高效吸收和利用锌、增加锌结合配体来维持体内锌水平[65]。虽然已有研究指出锌稳态的平衡主要通过锌转运蛋白来调控，但目前关于姜黄素对这些转运蛋白调节作用的研究相对有限。部分研究表明姜黄素及其类似物能够调控参与锌运转的蛋白MT、DMT1，这可能与姜黄素维持锌稳态有关。姜黄素可有效介导MT2A表达，减轻镉暴露对上皮细胞的损伤[66]。在汞、砷中毒动物模型中发现姜黄素类似物对MT的调控[67-68]。Wang等[69]研究了姜黄素类似物C66和JNK激酶抑制剂JNKi对糖尿病小鼠心脏的保护作用，发现糖尿病小鼠心脏MT表达显著下降。而通过C66和JNKi处理，能够有效防止糖尿病引起的心脏MT表达的减少。表明姜黄素类似物C66可通过抑制糖尿病状态下JNK的激活，预防糖尿病引起的心脏病理学变化，并保护心脏中MT不受损害。姜黄素类似物HO-3867可通过p53/DMT1实现对DMT1的调控[70]。因此，推测与C66、HO-3867结构相似的姜黄素也有类似调控DMT1的能力，但仍需进一步实验证据来证实。Islam等[71]认为多酚与锌转运蛋白在不同组织中的相互作用及其对代谢性疾病的影响是未来研究的方向，有助于深入了解姜黄素如何通过调节锌代谢来预防和治疗疾病。另外，补充锌也是维持锌稳态的一种方法，已有研究表明姜黄素-锌金属络合物有利于维持细胞内锌稳态。
4.5 调节脂联素
重金属镉、铅会干扰脂联素，增加糖脂稳态紊乱的风险[8]。脂联素是一种由脂肪细胞分泌的激素，具有抗炎作用，脂联素与脂联素受体参与体质量调节和能量平衡。肥胖症患者血清脂联素偏低，脂联素的调控有助于改善糖脂代谢异常、CVD和神经性疾病的发展[72-73]。
姜黄素已被证实可显著提高T2DM和非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty disease，NAFLD）患者血清脂联素水平，改善糖脂代谢并抑制炎症反应。在一项双盲随机对照临床试验中，对T2DM患者进行研究，发现与服用安慰剂的患者相比，接受姜黄素治疗的患者血清中的脂联素水平有所提高。脂联素是一种由脂肪组织产生的抗炎因子，与胰岛素抵抗、血脂异常、心血管疾病和肥胖呈负相关。这一发现表明姜黄素可能通过促进T2DM患者体内脂联素的表达，从而增强胰岛素敏感性及抗炎能力[74]。高剂量姜黄素纳米乳剂可改善高脂高果糖饮食诱导高脂血症大鼠的脂联素水平和胰岛素抵抗情况，且比单独的姜黄素效果好[75]。在NAFLD模型中，姜黄素可能通过降低脂联素DNA甲基化、下调相关炎症基因、减少白色脂肪中的巨噬细胞浸润来增加脂联素水平[76]。姜黄素增加脂联素的表达，是姜黄素引起脂肪组织变化的结果[77]。在高脂饮食大鼠肝脏实验中发现姜黄素能够减少肝脏脂质积累和瘦素水平，但脂联素没有明显变化[78]，这可能受姜黄素的剂量或脂联素类型影响。一项姜黄素对血清脂肪因子浓度影响的随机对照试验中建议对姜黄素如何影响已知胰岛素抵抗指标进行深入评估[79]，这提示姜黄素对胰岛素敏感性机制有待进一步的深入探讨。
目前，姜黄素调控脂联素水平具有研究意义，今后研究可以进行大规模、持续时间长、样本量大及使用不同剂量或高生物利用度的姜黄素来研究其对脂肪细胞激素分泌影响的机制。
4.6 调节细胞凋亡
细胞凋亡是细胞自然死亡的一种方式，包括内部和外部2种途径。重金属镉、铅可以诱导细胞通过内部途径凋亡，但如何通过外部途径诱导凋亡的研究较少。姜黄素被发现可以改善由镉引起的细胞凋亡。Wahyudi等[66]研究发现姜黄素通过上调抗凋亡线粒体蛋白B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和下调促凋亡线粒体蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表达，减少细胞色素C的释放，同时减少Caspase-3的激活及下游因子PARP-1的切割，从而逆转镉诱导的角质形成细胞凋亡。此外，该研究还评估了姜黄素对MT的影响，当MT2A的表达被敲低后，姜黄素逆转镉诱导的角质形成细胞凋亡的效果不再显著。表明MT2A在姜黄素的保护作用中具有关键作用。姜黄素还能降低镉、铅诱导的睾丸和海马体细胞中的凋亡水平，并通过其抗氧化和抗炎作用减少肝细胞凋亡[44]。综上，姜黄素通过调节凋亡相关蛋白的表达和抑制氧化应激和炎症反应，对重金属镉、铅诱导的细胞凋亡发挥保护作用。
4.7 改善肠道环境
研究表明，姜黄素不仅可减轻活性氧或炎症因子对肠道屏障的损害，还能优化肠道微生物群落结构，增加有益菌比例，减少有害菌。因此，研究姜黄素对肠道环境的影响可以反映出姜黄素拮抗镉、铅的效果。
一项临床研究发现慢性肾炎患者补充姜黄素6个月后肠道菌群α-多样性出现与健康人群相似的趋势，且乳酸杆菌菌属Lactobacillaceae显著增加[80]，可能是姜黄素调节胆汁酸分泌的结果。姜黄素可能通过维持肠道屏障，减少镉、铅的吸收和脂多糖的通过率。Cao等[81]研究显示姜黄素能增强猪小肠上皮IPEC-J2细胞之间的连接，提升紧密连接蛋白-1的表达，从而强化细胞间的紧密连接。在过氧化氢诱导的肠道损伤模型中，姜黄素处理的猪肠道黏膜完整性得以保持，通透性降低，肠道屏障功能得到增强。表明姜黄素可能经过改善肠道环境发挥重金属铅、镉的拮抗作用，为深入探讨姜黄素在肠道中拮抗重金属镉、铅的详细机制提供了理论依据。
4.8 姜黄素-锌拮抗重金属镉、铅毒性
姜黄素通过β-二酮部分与金属螯合，不仅提高姜黄素的稳定性，还增强了抗氧化、抗炎等药理效应。姜黄素-镁、姜黄素-钒等其他姜黄素-金属复合物的抗氧化、抗炎效果也优于姜黄素。有研究表明，膳食锌补充剂可以通过直接与镉竞争、介导MT合成及调节氧化还原平衡等方法减少镉毒性[21]。Pabis等[82]研究发现与未补充锌的MT高表达转基因小鼠比较，补充锌后的转基因小鼠肾脏、肝脏镉积累水平下降。另外，有研究认为锌不仅作为多种蛋白质的金属辅因子能够抵御铅对生物膜的损害，还能显著中和铅毒性[83]。Zhang等[84]经实验验证补充锌减低了铅致小鼠睾丸的毒性作用，并降低了血铅和睾丸铅水平。这可能是由于补锌后，大量的锌离子取代铅的蛋白结合位点，恢复含锌蛋白的功能。
课题组前期基于姜黄素与锌元素协同增的预期效果研制了姜黄素-锌-聚烷酮固体分散体（Zn2+-curcumin solid dispersion，ZnCM-SD），经验证发现其不仅络合重金属排出体外，还能维持锌稳态。实验中比较了CM-SD与ZnCM-SD对肝癌细胞和肝癌动物模型锌稳态影响，发现ZnCM-SD更具优势。另一项研究中发现ZnCM-SD可提高镉污染的南美白虾体内锌含量，锌镉离子在体内发生“置换”反应，促进镉排出，恢复部分锌转运蛋白的正常功能[85]。进一步研究发现，ZnCM-SD还能显著减弱抗癌药物阿霉素诱导心脏毒性的组织和肠道锌平衡失调[86]，为癌症晚期患者锌缺乏提供治疗策略。最近，一项姜黄素-锌-四氢姜黄素螯合物在体内、外摄取实验中被证明其生物利用度显著高于姜黄素或四氢姜黄素，且具有更强的抗氧化、抗炎能力，被认为是一种潜在的药物制剂[87]。因此，锌元素对于拮抗重金属镉、铅毒性具有重要作用。姜黄素-锌复合物有助于提高姜黄素或其类似物的药理作用，更有助于调节相关疾病患者的锌稳态，可能成为镉、铅诱导的疾病发生与发展的有效治疗策略。
姜黄素拮抗重金属铅、镉的毒性作用机制见图2。
5 姜黄素在重金属镉、铅中毒治疗中的潜在应用
近年来，姜黄素因其拥有多种药理作用而备受关注，尤其是在重金属镉、铅中毒治疗中的潜在应用前景备受关注。大量的体内、外实验研究结果表明，姜黄素具有螯合重金属、抗氧化、抗炎、维持锌稳态、调节脂联素等特性，可以减轻重金属镉、铅的吸收及其引起的氧化应激反应和组织损伤，具有潜在的应用前景。
尽管目前针对姜黄素治疗重金属镉、铅中毒的临床试验数据仍然有限，但前期研究成果为其未来的临床应用提供了坚实的理论基础和实验依据。最近也有报道姜黄素在代谢综合征[88]、动脉硬度[89]、癌症药物辅助性疗法[90]、严重急性呼吸综合征冠状病毒2[91]等相关疾病中进行临床试验取得积极的效果。这些临床试验结果为进一步探索姜黄素的医疗应用提供了有益的线索。未来的研究应进一步探索姜黄素在重金属镉、铅中毒治疗中的安全性和有效性，开发更高效的递送系统，并评估其与其他治疗方法的联合应用，以期推动姜黄素在重金属镉、铅中毒防治中的实际应用。
6 结语与展望
随着环境中重金属镉、铅污染加大，CVD、代谢性综合征、神经退行性疾病发生与发展加剧已成为一种不可逆的趋势，严重威胁人类生命健康。中药治疗重金属镉、铅中毒具有一定优势，其不良反应小、安全性高[92]。姜黄素能是一种来源于中药姜黄根茎部的多酚类物质，其结构上具有酮-烯醇互换的结构，可络合镉、铅离子，具有降低铅、镉毒性的开发价值。目前螯合剂、化疗药物均无法维持锌稳态，姜黄素被发现能够调节疾病中锌稳态失衡，特别是姜黄素-锌络合物更具有优势，具有广大的应用前景。姜黄素还被发现能够影响体内脂联素水平，这对代谢性疾病治疗具有重大意义。然而姜黄素的溶解性差、生物利用度低[93-94]，因而制约了姜黄素和姜黄素-锌广泛的临床应用。随着具有更高生物利用度的姜黄素或姜黄素-锌制剂的研发及更有深度的姜黄素抗重金属镉、铅原理和机制的揭示，姜黄素有望成为安全、高效、不良反应小的预防和治疗重金属中毒的候选药物。
来 源：高汶静，梅雪婷，郑西雨，彭俊伟，麦智聪，许东晖．姜黄素拮抗重金属镉、铅毒性机制的研究进展 [J]. 中草药, 2024, 55(20): 7132-7143.